NAPRIX D é composto por ramipril e hidroclorotiazida. É um hipotensor inibidor da ECA associado à hidroclorotiazida, um diurético que deve reduzir a pressão arterial aumentada.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As seguintes interações com outros medicamentos ou alimentos devem ser considerados quando do uso concomitante com NAPRIX D (ramipril / hidroclorotiazida):
Álcool ou diuréticos podem potencializar o efeito hipotensivo.
Antiinflamatórios não esteroidais, especialmente indometacina, podem reduzir o efeito anti-hipertensivo.
Ciclosporina, medicações contendo potássio, substitutos do sal que contenham potássio podem levar a hipercalemia.
Depressores da medula óssea podem levar a neutropenia grave ou a agranulocitose.
Estrogênios podem aumentar a pressão sangüínea.
O lítio tem seu nível aumentado quando utilizado juntamente com inibidores da ECA. A monitorização freqüentemente de seu nível é recomendada.
Os simpaticomiméticos reduzem o efeito anti-hipertensivo do ramipril.
Ramipril/Hidroclorotiazida apresenta propriedades anti-hipertensivas e diuréticas. O ramipril e a hidroclorotiazida são utilizados isoladamente ou em combinação na terapia anti-hipertensiva. Seus efeitos anti-hipertensivos são complementares.
Os efeitos de diminuição da pressão arterial dos dois componentes são aproximadamente aditivos, enquanto que a perda de potássio que acompanha a ação da hidroclorotiazida é atenuada com o uso de ramipril.
Modo de ação
- Ramipril
O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II (substância vasoconstritora ativa), assim como o esgotamento da bradicinina (substância vasodilatadora ativa).
A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina leva à vasodilatação.
Como a angiotensina II também estimula a liberação de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cardio-protetor e endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida a relação destes efeitos com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).
Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia foi menor em pacientes negros (afro-caribenhos) hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.
- Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Inibe a reabsorção de sódio e de cloreto no túbulo distal. A excreção renal aumentada destes íons é acompanhada pelo aumento do débito urinário (devido à ligação osmótica da água). Ocorre aumento da excreção de potássio e magnésio e diminuição da excreção de ácido úrico. Altas doses resultam em aumento da excreção de bicarbonatos e em caso de tratamentos prolongados há diminuição da excreção de cálcio.
Os possíveis mecanismos de ação anti-hipertensiva da hidroclorotiazida podem ser: o balanço sódico modificado, redução do volume aquoso extracelular e do volume plasmático, alteração na resistência vascular renal, bem como resposta reduzida a norepinefrina e angiotensina II.
Propriedades farmacodinâmicas
- Ramipril
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão sangüínea na posição supina e na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo de uma dose única torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral, sendo que o efeito máximo geralmente é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é de geralmente 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é mantido em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea.
- Hidroclorotiazida
A excreção de água e eletrólitos inicia-se aproximadamente 2 horas após a administração do medicamento, alcança seu pico após 3 a 6 horas e dura de 6 a 12 horas.
O início da ação anti-hipertensiva ocorre após 3 a 4 dias e pode durar até uma semana após a interrupção do tratamento.
Em tratamentos de longa duração, o efeito de diminuição da pressão sangüínea é também observado em doses menores do que aquelas necessárias para o efeito diurético.
O efeito de diminuição da pressão arterial é acompanhado por um discreto aumento da fração filtrada, da resistência vascular renal e da atividade da renina plasmática.
Altas doses únicas de hidroclorotiazida causam diminuição do volume plasmático, da taxa de filtração glomerular, do fluxo plasmático renal e da pressão arterial sangüínea média.
Durante tratamentos de longa duração com doses baixas, o volume plasmático permanece diminuído, enquanto que o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular retornam aos níveis de pré-tratamento. A pressão arterial média permanece baixa e há diminuição da resistência vascular.
Os diuréticos tiazídicos podem inibir a lactação.
Propriedades farmacocinéticas
- Ramipril
O pró-fármaco ramipril é submetido a extenso metabolismo hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito ativo ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta ativação/metabolização do pró-fármaco é a biodisponibilização de aproximadamente 20 da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril é aproximadamente 45 quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40 da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60 na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60 das doses foram detectadas na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50 foi aparentemente eliminado por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato aproximadamente 70 da substância e de seus metabólitos foram encontrados na urina - indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30 por via não-renal. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90 dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20 da quantidade total, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida 'efetiva', que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro , o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73 e 56, respectivamente.
Em voluntários sadios com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
- Hidroclorotiazida
Aproximadamente 70 da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40 da hidroclorotiazida é ligada às proteínas plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95) pela via renal na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70 é excretada dentro de 24 horas. É possível detectar na urina quantidades da substância em menos de 60 minutos de sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min, apenas 10 da dose administrada foi encontrada na urina. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco é excretada por via não-renal (bile).
A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática. Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca.
- Ramipril / hidroclorotiazida
Quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
- Ramipril
Como o ramipril apresenta DL50
maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e acima de 1.000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considera-se que a administração oral de ramipril seja isenta de toxicidade aguda.
- Hidroclorotiazida
Em estudos de toxicidade aguda em camundongos, a DL50
(após administração oral) é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo e 884 mg/Kg de peso corpóreo após administração intravenosa.
Em ratos a DL50
aguda após administração oral é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, e após administração intraperitoneal é de 3.130 mg/Kg de peso corpóreo.
Em coelhos a DL50
aguda após administração intravenosa foi de 461 mg/Kg de peso corpóreo e em cães foi de aproximadamente 1.000 mg/Kg de peso corpóreo. Cães toleraram doses [troca] 2.000 mg/Kg de peso corpóreo após administração oral sem demonstrarem qualquer sinal de toxicidade.
- Ramipril / hidroclorotiazida
A DL50
oral em ratos e camundongos é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, ou seja, a combinação de ramipril / hidroclorotiazida (1:5) é totalmente isenta de toxicidade aguda. Isso é consistente com os resultados do teste de toxicidade aguda com cada substância isoladamente.
Toxicidade crônica
Ramipril: estudos envolvendo administração crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, as doses diárias da ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em alteração nos eletrólitos plasmáticos e em anemia. Em doses diárias [troca] 3,2 mg/Kg de peso corpóreo houve algumas evidências de alteração na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, esses efeitos podem ser explicados em termos farmacodinâmicos e são característicos da classe da substância. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que houvesse ocorrência de efeitos tóxicos. A atrofia tubular é encontrada em ratos, porém não em cães e macacos.
Foi observado um alargamento pronunciado do aparelho justaglomerular como expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal de aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II) em cães e macacos - especialmente quando foram administradas doses diárias [troca] 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram encontradas indicações de alteração dos eletrólitos plasmáticos e alterações do perfil sangüíneo em cães e macacos. Cães e macacos toleraram doses diárias de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Hidroclorotiazida: Foram realizados estudos de toxicidade oral subcrônica (subaguda) em ratos com doses diárias de 500, 1000 e 2000 mg/Kg de peso corpóreo (cinco dias por semana durante um período de três semanas) que não produziram sinais de efeito tóxico da substância; tais fatalidades ocorridas foram atribuídas a pneumonias.
Em estudos conduzidos em cães que receberam doses diárias de 250, 500 e 1.000 mg/Kg de peso corpóreo durante um período de 8 semanas, nenhum evento sério foi observado com exceção da alteração no balanço eletrolítico.
Estudos de toxicidade crônica que foram conduzidos em ratos recebendo doses orais de até 2.000 mg/Kg de peso corpóreo durante 5 dias/semana durante um período de 26 semanas não revelaram sinais de efeito tóxico da substância e nenhuma alteração foi notada que possa ser atribuída à substância durante a investigação pós-morte.
Durante um período de 26 semanas, cães receberam diariamente doses de 125, 250 e 500 mg/Kg de peso corpóreo (entretanto, no grupo de 500 mg a medicação foi interrompida após a sétima semana por 11 semanas).
Houve uma pequena redução do potássio plasmático. Além disso, durante o curso da investigação macroscópica, pequenas quantidades de precipitados amarelo-cristalinos foram encontradas nas bexigas de 2 dos 12 cães. As investigações histomorfológicas não revelaram nenhum distúrbio que possa ser atribuído à substância.
- Ramipril / hidroclorotiazida: com exceção das alterações no balanço eletrolítico, os estudos conduzidos em ratos e macacos não produziram nenhum achado notável.
Toxicidade reprodutiva
- Ramipril
Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses de ramipril [troca] 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados a mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.
- Hidroclorotiazida
Em estudos conduzidos em animais, a hidroclorotiazida atravessou a placenta. Estudos conduzidos em camundongos, ratos e coelhos não produziram indicação de efeito teratogênico.
Houve um estudo no qual 7.500 gestantes utilizaram hidroclorotiazida. Destas, 107 medicaram-se com hidroclorotiazida no primeiro trimestre de gestação.
Tem-se a suspeita de desenvolvimento de trombopenia neonatal após administração de hidroclorotiazida na segunda metade da gestação.
Existe a possibilidade de a alteração no balanço eletrolítico em gestantes afetar o feto.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Em estudos de embriotoxicidade, esta combinação foi administrada durante a fase crítica da organogênese: em ratas, com doses diárias de 1, 10, 150, 600 ou 2.400 mg/Kg de peso corpóreo e com coelhas, com doses diárias de 0,96; 2,40; ou 6,00 mg/Kg de peso corpóreo.
A hidroclorotiazida foi estudada de maneira similar isoladamente em doses diárias de 125, 500 ou 2.000 mg/Kg de peso corpóreo em ratas, e em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo em coelhas; estas doses correspondem às proporções de hidroclorotiazida contidas na combinação de altas doses.
Em estudos conduzidos em ratas com cria, a combinação foi administrada nas doses de 1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso corpóreo sem complicações. Doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo mostraram efeitos tóxicos nestas ratas e resultaram em redução da alimentação e desenvolvimento de peso. Os pesos do coração e do fígado foram reduzidos. Sintomas clínicos de toxicidade e óbitos ocorreram com administração de doses de 2.400 mg/Kg de peso corpóreo.
Nas doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, houve aumento da excreção urinária e após 2.400 mg/Kg de peso corpóreo os pesos dos rins foram discretamente aumentados. Esses efeitos são atribuídos à ação farmacodinâmica da hidroclorotiazida.
O desenvolvimento do embrião não é afetado pela dose de 1 mg/Kg de peso corpóreo. Doses [troca] 10 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em discreto retardo do desenvolvimento do feto, o que se manifesta em ossificação esquelética atrasada e em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, em reduzido peso e altura. A placenta também teve seu peso reduzido.
Investigações morfológicas conduzidas em fetos revelaram aumento das ocorrências de dilatação da pélvis renal e do ureter, bem como aumento da ondulação e da espessura das costelas em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo e em doses [troca] 600 mg/Kg de peso corpóreo, redução da curvatura da escápula e dos ossos dos membros.
Estes estudos com hidroclorotiazida isoladamente confirmam que o aumento do retardo do desenvolvimento fetal é devido à ação do diurético. As outras conclusões apontam uma ação conjunta dos dois componentes na combinação.
A administração da combinação em coelhas em doses de 0,96 mg/Kg de peso corpóreo resultou numa leve redução da ingestão de alimentação e estagnação do peso corpóreo. Entretanto, não houve efeito adverso no desenvolvimento intra-uterino da prole.
Após administrações de doses de 2,40 e 6,00 mg/Kg de peso corpóreo, as coelhas com cria reduziram sua ingestão de alimentos e água e perderam peso corpóreo; além disso, óbitos e abortos espontâneos ocorreram com esta dosagem e os fetos vivos mostraram discreto retardo do crescimento no nascimento. Não foi detectado nenhum sinal de anomalias externas ou de anomalias afetando órgãos internos e o esqueleto dos fetos que pudesse ser atribuído à administração combinada.
Quando a hidroclorotiazida foi administrada isoladamente em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foi tolerada pelas coelhas e pelos seus fetos.
Os dois estudos em ratas e coelhas revelaram que a combinação é de algum modo mais tóxica do que os componentes isolados, porém nenhum estudo revelou sinais de efeito teratogênico da combinação ou da hidroclorotiazida.
Estudos foram conduzidos em ratas para determinar a toxicidade peri e pós-natal da combinação; doses orais diárias de 10 e 60 mg/Kg de peso corpóreo foram administradas durante o último terço da gestação e durante as 3 semanas de lactação. Nas doses de 10 mg/Kg de peso corpóreo, a droga não apresentou efeito adverso na condição geral das ratas, no curso da gestação ou do parto e também não resultou em distúrbio nos desenvolvimentos intra-uterino e pós-natal da prole.
Após administração de 60 mg/Kg de peso corpóreo, as ratas reduziram discretamente sua ingestão de alimento e seus filhotes mostraram discreta redução de peso no nascimento e durante a primeira semana de vida em diante. No período subseqüente, o desenvolvimento pós-natal dos filhotes não apresentou fatos notáveis. A incidência de dilatação da pélvis renal não apresentou aumento (como foi observado após administração de altas doses de ramipril).
Estudos de possível alteração da fertilidade e na capacidade reprodutiva não foram conduzidos com a combinação, pois nenhum efeito tóxico é esperado com base nos resultados dos componentes isoladamente.
Toxicidade imunológica
- Ramipril
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
- Ramipril
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
- Hidroclorotiazida
Há evidências limitadas da genotoxicidade da hidroclorotiazida in vitro . Pode-se deduzir a partir dos dados in vivo que a substância não é mutagênica.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Não foram realizados estudos de mutagenicidade com esta combinação, pois os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstraram evidência de qualquer tipo de risco.
Carcinogenicidade
- Ramipril
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
- Hidroclorotiazida
Um estudo de carcinogenicidade com hidroclorotiazida em camundongos produziu uma evidência equivocada da atividade carcinogênica em animais machos quando da administração de altas doses (na forma de uma incidência aumentada da neoplasia hepatocelular). Não houve evidências de carcinogenicidade em camundongos fêmea. Um estudo com hidroclorotiazida, em ratos e ratas, também não apresentou evidência de carcinogenicidade potencial.
Resumindo-se todos estes pontos, pode-se assumir que a hidroclorotiazida não apresenta potencial neoplásico.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com esta combinação, uma vez que os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstrou nenhuma evidência de tal risco.Propriedades farmacodinâmicas
- Ramipril
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão sangüínea na posição supina e na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo de uma dose única torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral, sendo que o efeito máximo geralmente é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é de geralmente 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é mantido em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea.
- Hidroclorotiazida
A excreção de água e eletrólitos inicia-se aproximadamente 2 horas após a administração do medicamento, alcança seu pico após 3 a 6 horas e dura de 6 a 12 horas.
O início da ação anti-hipertensiva ocorre após 3 a 4 dias e pode durar até uma semana após a interrupção do tratamento.
Em tratamentos de longa duração, o efeito de diminuição da pressão sangüínea é também observado em doses menores do que aquelas necessárias para o efeito diurético.
O efeito de diminuição da pressão arterial é acompanhado por um discreto aumento da fração filtrada, da resistência vascular renal e da atividade da renina plasmática.
Altas doses únicas de hidroclorotiazida causam diminuição do volume plasmático, da taxa de filtração glomerular, do fluxo plasmático renal e da pressão arterial sangüínea média.
Durante tratamentos de longa duração com doses baixas, o volume plasmático permanece diminuído, enquanto que o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular retornam aos níveis de pré-tratamento. A pressão arterial média permanece baixa e há diminuição da resistência vascular.
Os diuréticos tiazídicos podem inibir a lactação.
Propriedades farmacocinéticas
- Ramipril
O pró-fármaco ramipril é submetido a extenso metabolismo hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito ativo ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta ativação/metabolização do pró-fármaco é a biodisponibilização de aproximadamente 20 da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril é aproximadamente 45 quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40 da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60 na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60 das doses foram detectadas na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50 foi aparentemente eliminado por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato aproximadamente 70 da substância e de seus metabólitos foram encontrados na urina - indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30 por via não-renal. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90 dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20 da quantidade total, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida 'efetiva', que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro , o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73 e 56, respectivamente.
Em voluntários sadios com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
- Hidroclorotiazida
Aproximadamente 70 da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40 da hidroclorotiazida é ligada às proteínas plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95) pela via renal na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70 é excretada dentro de 24 horas. É possível detectar na urina quantidades da substância em menos de 60 minutos de sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min, apenas 10 da dose administrada foi encontrada na urina. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco é excretada por via não-renal (bile).
A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática. Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca.
- Ramipril / hidroclorotiazida
Quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
- Ramipril
Como o ramipril apresenta DL50
maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e acima de 1.000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considera-se que a administração oral de ramipril seja isenta de toxicidade aguda.
- Hidroclorotiazida
Em estudos de toxicidade aguda em camundongos, a DL50
(após administração oral) é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo e 884 mg/Kg de peso corpóreo após administração intravenosa.
Em ratos a DL50
aguda após administração oral é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, e após administração intraperitoneal é de 3.130 mg/Kg de peso corpóreo.
Em coelhos a DL50
aguda após administração intravenosa foi de 461 mg/Kg de peso corpóreo e em cães foi de aproximadamente 1.000 mg/Kg de peso corpóreo. Cães toleraram doses [troca] 2.000 mg/Kg de peso corpóreo após administração oral sem demonstrarem qualquer sinal de toxicidade.
- Ramipril / hidroclorotiazida
A DL50
oral em ratos e camundongos é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, ou seja, a combinação de ramipril / hidroclorotiazida (1:5) é totalmente isenta de toxicidade aguda. Isso é consistente com os resultados do teste de toxicidade aguda com cada substância isoladamente.
Toxicidade crônica
Ramipril: estudos envolvendo administração crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, as doses diárias da ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em alteração nos eletrólitos plasmáticos e em anemia. Em doses diárias [troca] 3,2 mg/Kg de peso corpóreo houve algumas evidências de alteração na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, esses efeitos podem ser explicados em termos farmacodinâmicos e são característicos da classe da substância. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que houvesse ocorrência de efeitos tóxicos. A atrofia tubular é encontrada em ratos, porém não em cães e macacos.
Foi observado um alargamento pronunciado do aparelho justaglomerular como expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal de aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II) em cães e macacos - especialmente quando foram administradas doses diárias [troca] 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram encontradas indicações de alteração dos eletrólitos plasmáticos e alterações do perfil sangüíneo em cães e macacos. Cães e macacos toleraram doses diárias de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Hidroclorotiazida: Foram realizados estudos de toxicidade oral subcrônica (subaguda) em ratos com doses diárias de 500, 1000 e 2000 mg/Kg de peso corpóreo (cinco dias por semana durante um período de três semanas) que não produziram sinais de efeito tóxico da substância; tais fatalidades ocorridas foram atribuídas a pneumonias.
Em estudos conduzidos em cães que receberam doses diárias de 250, 500 e 1.000 mg/Kg de peso corpóreo durante um período de 8 semanas, nenhum evento sério foi observado com exceção da alteração no balanço eletrolítico.
Estudos de toxicidade crônica que foram conduzidos em ratos recebendo doses orais de até 2.000 mg/Kg de peso corpóreo durante 5 dias/semana durante um período de 26 semanas não revelaram sinais de efeito tóxico da substância e nenhuma alteração foi notada que possa ser atribuída à substância durante a investigação pós-morte.
Durante um período de 26 semanas, cães receberam diariamente doses de 125, 250 e 500 mg/Kg de peso corpóreo (entretanto, no grupo de 500 mg a medicação foi interrompida após a sétima semana por 11 semanas).
Houve uma pequena redução do potássio plasmático. Além disso, durante o curso da investigação macroscópica, pequenas quantidades de precipitados amarelo-cristalinos foram encontradas nas bexigas de 2 dos 12 cães. As investigações histomorfológicas não revelaram nenhum distúrbio que possa ser atribuído à substância.
- Ramipril / hidroclorotiazida: com exceção das alterações no balanço eletrolítico, os estudos conduzidos em ratos e macacos não produziram nenhum achado notável.
Toxicidade reprodutiva
- Ramipril
Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses de ramipril [troca] 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados a mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.
- Hidroclorotiazida
Em estudos conduzidos em animais, a hidroclorotiazida atravessou a placenta. Estudos conduzidos em camundongos, ratos e coelhos não produziram indicação de efeito teratogênico.
Houve um estudo no qual 7.500 gestantes utilizaram hidroclorotiazida. Destas, 107 medicaram-se com hidroclorotiazida no primeiro trimestre de gestação.
Tem-se a suspeita de desenvolvimento de trombopenia neonatal após administração de hidroclorotiazida na segunda metade da gestação.
Existe a possibilidade de a alteração no balanço eletrolítico em gestantes afetar o feto.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Em estudos de embriotoxicidade, esta combinação foi administrada durante a fase crítica da organogênese: em ratas, com doses diárias de 1, 10, 150, 600 ou 2.400 mg/Kg de peso corpóreo e com coelhas, com doses diárias de 0,96; 2,40; ou 6,00 mg/Kg de peso corpóreo.
A hidroclorotiazida foi estudada de maneira similar isoladamente em doses diárias de 125, 500 ou 2.000 mg/Kg de peso corpóreo em ratas, e em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo em coelhas; estas doses correspondem às proporções de hidroclorotiazida contidas na combinação de altas doses.
Em estudos conduzidos em ratas com cria, a combinação foi administrada nas doses de 1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso corpóreo sem complicações. Doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo mostraram efeitos tóxicos nestas ratas e resultaram em redução da alimentação e desenvolvimento de peso. Os pesos do coração e do fígado foram reduzidos. Sintomas clínicos de toxicidade e óbitos ocorreram com administração de doses de 2.400 mg/Kg de peso corpóreo.
Nas doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, houve aumento da excreção urinária e após 2.400 mg/Kg de peso corpóreo os pesos dos rins foram discretamente aumentados. Esses efeitos são atribuídos à ação farmacodinâmica da hidroclorotiazida.
O desenvolvimento do embrião não é afetado pela dose de 1 mg/Kg de peso corpóreo. Doses [troca] 10 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em discreto retardo do desenvolvimento do feto, o que se manifesta em ossificação esquelética atrasada e em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, em reduzido peso e altura. A placenta também teve seu peso reduzido.
Investigações morfológicas conduzidas em fetos revelaram aumento das ocorrências de dilatação da pélvis renal e do ureter, bem como aumento da ondulação e da espessura das costelas em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo e em doses [troca] 600 mg/Kg de peso corpóreo, redução da curvatura da escápula e dos ossos dos membros.
Estes estudos com hidroclorotiazida isoladamente confirmam que o aumento do retardo do desenvolvimento fetal é devido à ação do diurético. As outras conclusões apontam uma ação conjunta dos dois componentes na combinação.
A administração da combinação em coelhas em doses de 0,96 mg/Kg de peso corpóreo resultou numa leve redução da ingestão de alimentação e estagnação do peso corpóreo. Entretanto, não houve efeito adverso no desenvolvimento intra-uterino da prole.
Após administrações de doses de 2,40 e 6,00 mg/Kg de peso corpóreo, as coelhas com cria reduziram sua ingestão de alimentos e água e perderam peso corpóreo; além disso, óbitos e abortos espontâneos ocorreram com esta dosagem e os fetos vivos mostraram discreto retardo do crescimento no nascimento. Não foi detectado nenhum sinal de anomalias externas ou de anomalias afetando órgãos internos e o esqueleto dos fetos que pudesse ser atribuído à administração combinada.
Quando a hidroclorotiazida foi administrada isoladamente em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foi tolerada pelas coelhas e pelos seus fetos.
Os dois estudos em ratas e coelhas revelaram que a combinação é de algum modo mais tóxica do que os componentes isolados, porém nenhum estudo revelou sinais de efeito teratogênico da combinação ou da hidroclorotiazida.
Estudos foram conduzidos em ratas para determinar a toxicidade peri e pós-natal da combinação; doses orais diárias de 10 e 60 mg/Kg de peso corpóreo foram administradas durante o último terço da gestação e durante as 3 semanas de lactação. Nas doses de 10 mg/Kg de peso corpóreo, a droga não apresentou efeito adverso na condição geral das ratas, no curso da gestação ou do parto e também não resultou em distúrbio nos desenvolvimentos intra-uterino e pós-natal da prole.
Após administração de 60 mg/Kg de peso corpóreo, as ratas reduziram discretamente sua ingestão de alimento e seus filhotes mostraram discreta redução de peso no nascimento e durante a primeira semana de vida em diante. No período subseqüente, o desenvolvimento pós-natal dos filhotes não apresentou fatos notáveis. A incidência de dilatação da pélvis renal não apresentou aumento (como foi observado após administração de altas doses de ramipril).
Estudos de possível alteração da fertilidade e na capacidade reprodutiva não foram conduzidos com a combinação, pois nenhum efeito tóxico é esperado com base nos resultados dos componentes isoladamente.
Toxicidade imunológica
- Ramipril
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
- Ramipril
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
- Hidroclorotiazida
Há evidências limitadas da genotoxicidade da hidroclorotiazida in vitro . Pode-se deduzir a partir dos dados in vivo que a substância não é mutagênica.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Não foram realizados estudos de mutagenicidade com esta combinação, pois os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstraram evidência de qualquer tipo de risco.
Carcinogenicidade
- Ramipril
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
- Hidroclorotiazida
Um estudo de carcinogenicidade com hidroclorotiazida em camundongos produziu uma evidência equivocada da atividade carcinogênica em animais machos quando da administração de altas doses (na forma de uma incidência aumentada da neoplasia hepatocelular). Não houve evidências de carcinogenicidade em camundongos fêmea. Um estudo com hidroclorotiazida, em ratos e ratas, também não apresentou evidência de carcinogenicidade potencial.
Resumindo-se todos estes pontos, pode-se assumir que a hidroclorotiazida não apresenta potencial neoplásico.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com esta combinação, uma vez que os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstrou nenhuma evidência de tal risco.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As seguintes interações com outros medicamentos ou alimentos devem ser considerados quando do uso concomitante com NAPRIX D (ramipril / hidroclorotiazida):
Álcool ou diuréticos podem potencializar o efeito hipotensivo.
Antiinflamatórios não esteroidais, especialmente indometacina, podem reduzir o efeito anti-hipertensivo.
Ciclosporina, medicações contendo potássio, substitutos do sal que contenham potássio podem levar a hipercalemia.
Depressores da medula óssea podem levar a neutropenia grave ou a agranulocitose.
Estrogênios podem aumentar a pressão sangüínea.
O lítio tem seu nível aumentado quando utilizado juntamente com inibidores da ECA. A monitorização freqüentemente de seu nível é recomendada.
Os simpaticomiméticos reduzem o efeito anti-hipertensivo do ramipril.
Ramipril/Hidroclorotiazida apresenta propriedades anti-hipertensivas e diuréticas. O ramipril e a hidroclorotiazida são utilizados isoladamente ou em combinação na terapia anti-hipertensiva. Seus efeitos anti-hipertensivos são complementares.
Os efeitos de diminuição da pressão arterial dos dois componentes são aproximadamente aditivos, enquanto que a perda de potássio que acompanha a ação da hidroclorotiazida é atenuada com o uso de ramipril.
Modo de ação
- Ramipril
O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II (substância vasoconstritora ativa), assim como o esgotamento da bradicinina (substância vasodilatadora ativa).
A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina leva à vasodilatação.
Como a angiotensina II também estimula a liberação de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cardio-protetor e endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida a relação destes efeitos com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).
Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia foi menor em pacientes negros (afro-caribenhos) hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.
- Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Inibe a reabsorção de sódio e de cloreto no túbulo distal. A excreção renal aumentada destes íons é acompanhada pelo aumento do débito urinário (devido à ligação osmótica da água). Ocorre aumento da excreção de potássio e magnésio e diminuição da excreção de ácido úrico. Altas doses resultam em aumento da excreção de bicarbonatos e em caso de tratamentos prolongados há diminuição da excreção de cálcio.
Os possíveis mecanismos de ação anti-hipertensiva da hidroclorotiazida podem ser: o balanço sódico modificado, redução do volume aquoso extracelular e do volume plasmático, alteração na resistência vascular renal, bem como resposta reduzida a norepinefrina e angiotensina II.
Propriedades farmacodinâmicas
- Ramipril
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão sangüínea na posição supina e na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo de uma dose única torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral, sendo que o efeito máximo geralmente é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é de geralmente 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é mantido em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea.
- Hidroclorotiazida
A excreção de água e eletrólitos inicia-se aproximadamente 2 horas após a administração do medicamento, alcança seu pico após 3 a 6 horas e dura de 6 a 12 horas.
O início da ação anti-hipertensiva ocorre após 3 a 4 dias e pode durar até uma semana após a interrupção do tratamento.
Em tratamentos de longa duração, o efeito de diminuição da pressão sangüínea é também observado em doses menores do que aquelas necessárias para o efeito diurético.
O efeito de diminuição da pressão arterial é acompanhado por um discreto aumento da fração filtrada, da resistência vascular renal e da atividade da renina plasmática.
Altas doses únicas de hidroclorotiazida causam diminuição do volume plasmático, da taxa de filtração glomerular, do fluxo plasmático renal e da pressão arterial sangüínea média.
Durante tratamentos de longa duração com doses baixas, o volume plasmático permanece diminuído, enquanto que o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular retornam aos níveis de pré-tratamento. A pressão arterial média permanece baixa e há diminuição da resistência vascular.
Os diuréticos tiazídicos podem inibir a lactação.
Propriedades farmacocinéticas
- Ramipril
O pró-fármaco ramipril é submetido a extenso metabolismo hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito ativo ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta ativação/metabolização do pró-fármaco é a biodisponibilização de aproximadamente 20 da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril é aproximadamente 45 quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40 da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60 na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60 das doses foram detectadas na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50 foi aparentemente eliminado por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato aproximadamente 70 da substância e de seus metabólitos foram encontrados na urina - indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30 por via não-renal. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90 dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20 da quantidade total, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida 'efetiva', que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro , o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73 e 56, respectivamente.
Em voluntários sadios com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
- Hidroclorotiazida
Aproximadamente 70 da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40 da hidroclorotiazida é ligada às proteínas plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95) pela via renal na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70 é excretada dentro de 24 horas. É possível detectar na urina quantidades da substância em menos de 60 minutos de sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min, apenas 10 da dose administrada foi encontrada na urina. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco é excretada por via não-renal (bile).
A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática. Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca.
- Ramipril / hidroclorotiazida
Quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
- Ramipril
Como o ramipril apresenta DL50
maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e acima de 1.000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considera-se que a administração oral de ramipril seja isenta de toxicidade aguda.
- Hidroclorotiazida
Em estudos de toxicidade aguda em camundongos, a DL50
(após administração oral) é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo e 884 mg/Kg de peso corpóreo após administração intravenosa.
Em ratos a DL50
aguda após administração oral é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, e após administração intraperitoneal é de 3.130 mg/Kg de peso corpóreo.
Em coelhos a DL50
aguda após administração intravenosa foi de 461 mg/Kg de peso corpóreo e em cães foi de aproximadamente 1.000 mg/Kg de peso corpóreo. Cães toleraram doses [troca] 2.000 mg/Kg de peso corpóreo após administração oral sem demonstrarem qualquer sinal de toxicidade.
- Ramipril / hidroclorotiazida
A DL50
oral em ratos e camundongos é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, ou seja, a combinação de ramipril / hidroclorotiazida (1:5) é totalmente isenta de toxicidade aguda. Isso é consistente com os resultados do teste de toxicidade aguda com cada substância isoladamente.
Toxicidade crônica
Ramipril: estudos envolvendo administração crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, as doses diárias da ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em alteração nos eletrólitos plasmáticos e em anemia. Em doses diárias [troca] 3,2 mg/Kg de peso corpóreo houve algumas evidências de alteração na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, esses efeitos podem ser explicados em termos farmacodinâmicos e são característicos da classe da substância. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que houvesse ocorrência de efeitos tóxicos. A atrofia tubular é encontrada em ratos, porém não em cães e macacos.
Foi observado um alargamento pronunciado do aparelho justaglomerular como expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal de aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II) em cães e macacos - especialmente quando foram administradas doses diárias [troca] 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram encontradas indicações de alteração dos eletrólitos plasmáticos e alterações do perfil sangüíneo em cães e macacos. Cães e macacos toleraram doses diárias de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Hidroclorotiazida: Foram realizados estudos de toxicidade oral subcrônica (subaguda) em ratos com doses diárias de 500, 1000 e 2000 mg/Kg de peso corpóreo (cinco dias por semana durante um período de três semanas) que não produziram sinais de efeito tóxico da substância; tais fatalidades ocorridas foram atribuídas a pneumonias.
Em estudos conduzidos em cães que receberam doses diárias de 250, 500 e 1.000 mg/Kg de peso corpóreo durante um período de 8 semanas, nenhum evento sério foi observado com exceção da alteração no balanço eletrolítico.
Estudos de toxicidade crônica que foram conduzidos em ratos recebendo doses orais de até 2.000 mg/Kg de peso corpóreo durante 5 dias/semana durante um período de 26 semanas não revelaram sinais de efeito tóxico da substância e nenhuma alteração foi notada que possa ser atribuída à substância durante a investigação pós-morte.
Durante um período de 26 semanas, cães receberam diariamente doses de 125, 250 e 500 mg/Kg de peso corpóreo (entretanto, no grupo de 500 mg a medicação foi interrompida após a sétima semana por 11 semanas).
Houve uma pequena redução do potássio plasmático. Além disso, durante o curso da investigação macroscópica, pequenas quantidades de precipitados amarelo-cristalinos foram encontradas nas bexigas de 2 dos 12 cães. As investigações histomorfológicas não revelaram nenhum distúrbio que possa ser atribuído à substância.
- Ramipril / hidroclorotiazida: com exceção das alterações no balanço eletrolítico, os estudos conduzidos em ratos e macacos não produziram nenhum achado notável.
Toxicidade reprodutiva
- Ramipril
Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses de ramipril [troca] 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados a mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.
- Hidroclorotiazida
Em estudos conduzidos em animais, a hidroclorotiazida atravessou a placenta. Estudos conduzidos em camundongos, ratos e coelhos não produziram indicação de efeito teratogênico.
Houve um estudo no qual 7.500 gestantes utilizaram hidroclorotiazida. Destas, 107 medicaram-se com hidroclorotiazida no primeiro trimestre de gestação.
Tem-se a suspeita de desenvolvimento de trombopenia neonatal após administração de hidroclorotiazida na segunda metade da gestação.
Existe a possibilidade de a alteração no balanço eletrolítico em gestantes afetar o feto.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Em estudos de embriotoxicidade, esta combinação foi administrada durante a fase crítica da organogênese: em ratas, com doses diárias de 1, 10, 150, 600 ou 2.400 mg/Kg de peso corpóreo e com coelhas, com doses diárias de 0,96; 2,40; ou 6,00 mg/Kg de peso corpóreo.
A hidroclorotiazida foi estudada de maneira similar isoladamente em doses diárias de 125, 500 ou 2.000 mg/Kg de peso corpóreo em ratas, e em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo em coelhas; estas doses correspondem às proporções de hidroclorotiazida contidas na combinação de altas doses.
Em estudos conduzidos em ratas com cria, a combinação foi administrada nas doses de 1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso corpóreo sem complicações. Doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo mostraram efeitos tóxicos nestas ratas e resultaram em redução da alimentação e desenvolvimento de peso. Os pesos do coração e do fígado foram reduzidos. Sintomas clínicos de toxicidade e óbitos ocorreram com administração de doses de 2.400 mg/Kg de peso corpóreo.
Nas doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, houve aumento da excreção urinária e após 2.400 mg/Kg de peso corpóreo os pesos dos rins foram discretamente aumentados. Esses efeitos são atribuídos à ação farmacodinâmica da hidroclorotiazida.
O desenvolvimento do embrião não é afetado pela dose de 1 mg/Kg de peso corpóreo. Doses [troca] 10 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em discreto retardo do desenvolvimento do feto, o que se manifesta em ossificação esquelética atrasada e em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, em reduzido peso e altura. A placenta também teve seu peso reduzido.
Investigações morfológicas conduzidas em fetos revelaram aumento das ocorrências de dilatação da pélvis renal e do ureter, bem como aumento da ondulação e da espessura das costelas em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo e em doses [troca] 600 mg/Kg de peso corpóreo, redução da curvatura da escápula e dos ossos dos membros.
Estes estudos com hidroclorotiazida isoladamente confirmam que o aumento do retardo do desenvolvimento fetal é devido à ação do diurético. As outras conclusões apontam uma ação conjunta dos dois componentes na combinação.
A administração da combinação em coelhas em doses de 0,96 mg/Kg de peso corpóreo resultou numa leve redução da ingestão de alimentação e estagnação do peso corpóreo. Entretanto, não houve efeito adverso no desenvolvimento intra-uterino da prole.
Após administrações de doses de 2,40 e 6,00 mg/Kg de peso corpóreo, as coelhas com cria reduziram sua ingestão de alimentos e água e perderam peso corpóreo; além disso, óbitos e abortos espontâneos ocorreram com esta dosagem e os fetos vivos mostraram discreto retardo do crescimento no nascimento. Não foi detectado nenhum sinal de anomalias externas ou de anomalias afetando órgãos internos e o esqueleto dos fetos que pudesse ser atribuído à administração combinada.
Quando a hidroclorotiazida foi administrada isoladamente em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foi tolerada pelas coelhas e pelos seus fetos.
Os dois estudos em ratas e coelhas revelaram que a combinação é de algum modo mais tóxica do que os componentes isolados, porém nenhum estudo revelou sinais de efeito teratogênico da combinação ou da hidroclorotiazida.
Estudos foram conduzidos em ratas para determinar a toxicidade peri e pós-natal da combinação; doses orais diárias de 10 e 60 mg/Kg de peso corpóreo foram administradas durante o último terço da gestação e durante as 3 semanas de lactação. Nas doses de 10 mg/Kg de peso corpóreo, a droga não apresentou efeito adverso na condição geral das ratas, no curso da gestação ou do parto e também não resultou em distúrbio nos desenvolvimentos intra-uterino e pós-natal da prole.
Após administração de 60 mg/Kg de peso corpóreo, as ratas reduziram discretamente sua ingestão de alimento e seus filhotes mostraram discreta redução de peso no nascimento e durante a primeira semana de vida em diante. No período subseqüente, o desenvolvimento pós-natal dos filhotes não apresentou fatos notáveis. A incidência de dilatação da pélvis renal não apresentou aumento (como foi observado após administração de altas doses de ramipril).
Estudos de possível alteração da fertilidade e na capacidade reprodutiva não foram conduzidos com a combinação, pois nenhum efeito tóxico é esperado com base nos resultados dos componentes isoladamente.
Toxicidade imunológica
- Ramipril
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
- Ramipril
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
- Hidroclorotiazida
Há evidências limitadas da genotoxicidade da hidroclorotiazida in vitro . Pode-se deduzir a partir dos dados in vivo que a substância não é mutagênica.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Não foram realizados estudos de mutagenicidade com esta combinação, pois os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstraram evidência de qualquer tipo de risco.
Carcinogenicidade
- Ramipril
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
- Hidroclorotiazida
Um estudo de carcinogenicidade com hidroclorotiazida em camundongos produziu uma evidência equivocada da atividade carcinogênica em animais machos quando da administração de altas doses (na forma de uma incidência aumentada da neoplasia hepatocelular). Não houve evidências de carcinogenicidade em camundongos fêmea. Um estudo com hidroclorotiazida, em ratos e ratas, também não apresentou evidência de carcinogenicidade potencial.
Resumindo-se todos estes pontos, pode-se assumir que a hidroclorotiazida não apresenta potencial neoplásico.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com esta combinação, uma vez que os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstrou nenhuma evidência de tal risco.Propriedades farmacodinâmicas
- Ramipril
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão sangüínea na posição supina e na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo de uma dose única torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral, sendo que o efeito máximo geralmente é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é de geralmente 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é mantido em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea.
- Hidroclorotiazida
A excreção de água e eletrólitos inicia-se aproximadamente 2 horas após a administração do medicamento, alcança seu pico após 3 a 6 horas e dura de 6 a 12 horas.
O início da ação anti-hipertensiva ocorre após 3 a 4 dias e pode durar até uma semana após a interrupção do tratamento.
Em tratamentos de longa duração, o efeito de diminuição da pressão sangüínea é também observado em doses menores do que aquelas necessárias para o efeito diurético.
O efeito de diminuição da pressão arterial é acompanhado por um discreto aumento da fração filtrada, da resistência vascular renal e da atividade da renina plasmática.
Altas doses únicas de hidroclorotiazida causam diminuição do volume plasmático, da taxa de filtração glomerular, do fluxo plasmático renal e da pressão arterial sangüínea média.
Durante tratamentos de longa duração com doses baixas, o volume plasmático permanece diminuído, enquanto que o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular retornam aos níveis de pré-tratamento. A pressão arterial média permanece baixa e há diminuição da resistência vascular.
Os diuréticos tiazídicos podem inibir a lactação.
Propriedades farmacocinéticas
- Ramipril
O pró-fármaco ramipril é submetido a extenso metabolismo hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito ativo ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta ativação/metabolização do pró-fármaco é a biodisponibilização de aproximadamente 20 da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril é aproximadamente 45 quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40 da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60 na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60 das doses foram detectadas na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50 foi aparentemente eliminado por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato aproximadamente 70 da substância e de seus metabólitos foram encontrados na urina - indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30 por via não-renal. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90 dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20 da quantidade total, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida 'efetiva', que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro , o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73 e 56, respectivamente.
Em voluntários sadios com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
- Hidroclorotiazida
Aproximadamente 70 da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40 da hidroclorotiazida é ligada às proteínas plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95) pela via renal na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70 é excretada dentro de 24 horas. É possível detectar na urina quantidades da substância em menos de 60 minutos de sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min, apenas 10 da dose administrada foi encontrada na urina. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco é excretada por via não-renal (bile).
A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática. Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca.
- Ramipril / hidroclorotiazida
Quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
- Ramipril
Como o ramipril apresenta DL50
maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e acima de 1.000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considera-se que a administração oral de ramipril seja isenta de toxicidade aguda.
- Hidroclorotiazida
Em estudos de toxicidade aguda em camundongos, a DL50
(após administração oral) é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo e 884 mg/Kg de peso corpóreo após administração intravenosa.
Em ratos a DL50
aguda após administração oral é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, e após administração intraperitoneal é de 3.130 mg/Kg de peso corpóreo.
Em coelhos a DL50
aguda após administração intravenosa foi de 461 mg/Kg de peso corpóreo e em cães foi de aproximadamente 1.000 mg/Kg de peso corpóreo. Cães toleraram doses [troca] 2.000 mg/Kg de peso corpóreo após administração oral sem demonstrarem qualquer sinal de toxicidade.
- Ramipril / hidroclorotiazida
A DL50
oral em ratos e camundongos é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, ou seja, a combinação de ramipril / hidroclorotiazida (1:5) é totalmente isenta de toxicidade aguda. Isso é consistente com os resultados do teste de toxicidade aguda com cada substância isoladamente.
Toxicidade crônica
Ramipril: estudos envolvendo administração crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, as doses diárias da ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em alteração nos eletrólitos plasmáticos e em anemia. Em doses diárias [troca] 3,2 mg/Kg de peso corpóreo houve algumas evidências de alteração na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, esses efeitos podem ser explicados em termos farmacodinâmicos e são característicos da classe da substância. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que houvesse ocorrência de efeitos tóxicos. A atrofia tubular é encontrada em ratos, porém não em cães e macacos.
Foi observado um alargamento pronunciado do aparelho justaglomerular como expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal de aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II) em cães e macacos - especialmente quando foram administradas doses diárias [troca] 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram encontradas indicações de alteração dos eletrólitos plasmáticos e alterações do perfil sangüíneo em cães e macacos. Cães e macacos toleraram doses diárias de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Hidroclorotiazida: Foram realizados estudos de toxicidade oral subcrônica (subaguda) em ratos com doses diárias de 500, 1000 e 2000 mg/Kg de peso corpóreo (cinco dias por semana durante um período de três semanas) que não produziram sinais de efeito tóxico da substância; tais fatalidades ocorridas foram atribuídas a pneumonias.
Em estudos conduzidos em cães que receberam doses diárias de 250, 500 e 1.000 mg/Kg de peso corpóreo durante um período de 8 semanas, nenhum evento sério foi observado com exceção da alteração no balanço eletrolítico.
Estudos de toxicidade crônica que foram conduzidos em ratos recebendo doses orais de até 2.000 mg/Kg de peso corpóreo durante 5 dias/semana durante um período de 26 semanas não revelaram sinais de efeito tóxico da substância e nenhuma alteração foi notada que possa ser atribuída à substância durante a investigação pós-morte.
Durante um período de 26 semanas, cães receberam diariamente doses de 125, 250 e 500 mg/Kg de peso corpóreo (entretanto, no grupo de 500 mg a medicação foi interrompida após a sétima semana por 11 semanas).
Houve uma pequena redução do potássio plasmático. Além disso, durante o curso da investigação macroscópica, pequenas quantidades de precipitados amarelo-cristalinos foram encontradas nas bexigas de 2 dos 12 cães. As investigações histomorfológicas não revelaram nenhum distúrbio que possa ser atribuído à substância.
- Ramipril / hidroclorotiazida: com exceção das alterações no balanço eletrolítico, os estudos conduzidos em ratos e macacos não produziram nenhum achado notável.
Toxicidade reprodutiva
- Ramipril
Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses de ramipril [troca] 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados a mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.
- Hidroclorotiazida
Em estudos conduzidos em animais, a hidroclorotiazida atravessou a placenta. Estudos conduzidos em camundongos, ratos e coelhos não produziram indicação de efeito teratogênico.
Houve um estudo no qual 7.500 gestantes utilizaram hidroclorotiazida. Destas, 107 medicaram-se com hidroclorotiazida no primeiro trimestre de gestação.
Tem-se a suspeita de desenvolvimento de trombopenia neonatal após administração de hidroclorotiazida na segunda metade da gestação.
Existe a possibilidade de a alteração no balanço eletrolítico em gestantes afetar o feto.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Em estudos de embriotoxicidade, esta combinação foi administrada durante a fase crítica da organogênese: em ratas, com doses diárias de 1, 10, 150, 600 ou 2.400 mg/Kg de peso corpóreo e com coelhas, com doses diárias de 0,96; 2,40; ou 6,00 mg/Kg de peso corpóreo.
A hidroclorotiazida foi estudada de maneira similar isoladamente em doses diárias de 125, 500 ou 2.000 mg/Kg de peso corpóreo em ratas, e em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo em coelhas; estas doses correspondem às proporções de hidroclorotiazida contidas na combinação de altas doses.
Em estudos conduzidos em ratas com cria, a combinação foi administrada nas doses de 1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso corpóreo sem complicações. Doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo mostraram efeitos tóxicos nestas ratas e resultaram em redução da alimentação e desenvolvimento de peso. Os pesos do coração e do fígado foram reduzidos. Sintomas clínicos de toxicidade e óbitos ocorreram com administração de doses de 2.400 mg/Kg de peso corpóreo.
Nas doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, houve aumento da excreção urinária e após 2.400 mg/Kg de peso corpóreo os pesos dos rins foram discretamente aumentados. Esses efeitos são atribuídos à ação farmacodinâmica da hidroclorotiazida.
O desenvolvimento do embrião não é afetado pela dose de 1 mg/Kg de peso corpóreo. Doses [troca] 10 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em discreto retardo do desenvolvimento do feto, o que se manifesta em ossificação esquelética atrasada e em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, em reduzido peso e altura. A placenta também teve seu peso reduzido.
Investigações morfológicas conduzidas em fetos revelaram aumento das ocorrências de dilatação da pélvis renal e do ureter, bem como aumento da ondulação e da espessura das costelas em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo e em doses [troca] 600 mg/Kg de peso corpóreo, redução da curvatura da escápula e dos ossos dos membros.
Estes estudos com hidroclorotiazida isoladamente confirmam que o aumento do retardo do desenvolvimento fetal é devido à ação do diurético. As outras conclusões apontam uma ação conjunta dos dois componentes na combinação.
A administração da combinação em coelhas em doses de 0,96 mg/Kg de peso corpóreo resultou numa leve redução da ingestão de alimentação e estagnação do peso corpóreo. Entretanto, não houve efeito adverso no desenvolvimento intra-uterino da prole.
Após administrações de doses de 2,40 e 6,00 mg/Kg de peso corpóreo, as coelhas com cria reduziram sua ingestão de alimentos e água e perderam peso corpóreo; além disso, óbitos e abortos espontâneos ocorreram com esta dosagem e os fetos vivos mostraram discreto retardo do crescimento no nascimento. Não foi detectado nenhum sinal de anomalias externas ou de anomalias afetando órgãos internos e o esqueleto dos fetos que pudesse ser atribuído à administração combinada.
Quando a hidroclorotiazida foi administrada isoladamente em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foi tolerada pelas coelhas e pelos seus fetos.
Os dois estudos em ratas e coelhas revelaram que a combinação é de algum modo mais tóxica do que os componentes isolados, porém nenhum estudo revelou sinais de efeito teratogênico da combinação ou da hidroclorotiazida.
Estudos foram conduzidos em ratas para determinar a toxicidade peri e pós-natal da combinação; doses orais diárias de 10 e 60 mg/Kg de peso corpóreo foram administradas durante o último terço da gestação e durante as 3 semanas de lactação. Nas doses de 10 mg/Kg de peso corpóreo, a droga não apresentou efeito adverso na condição geral das ratas, no curso da gestação ou do parto e também não resultou em distúrbio nos desenvolvimentos intra-uterino e pós-natal da prole.
Após administração de 60 mg/Kg de peso corpóreo, as ratas reduziram discretamente sua ingestão de alimento e seus filhotes mostraram discreta redução de peso no nascimento e durante a primeira semana de vida em diante. No período subseqüente, o desenvolvimento pós-natal dos filhotes não apresentou fatos notáveis. A incidência de dilatação da pélvis renal não apresentou aumento (como foi observado após administração de altas doses de ramipril).
Estudos de possível alteração da fertilidade e na capacidade reprodutiva não foram conduzidos com a combinação, pois nenhum efeito tóxico é esperado com base nos resultados dos componentes isoladamente.
Toxicidade imunológica
- Ramipril
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
- Ramipril
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
- Hidroclorotiazida
Há evidências limitadas da genotoxicidade da hidroclorotiazida in vitro . Pode-se deduzir a partir dos dados in vivo que a substância não é mutagênica.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Não foram realizados estudos de mutagenicidade com esta combinação, pois os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstraram evidência de qualquer tipo de risco.
Carcinogenicidade
- Ramipril
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
- Hidroclorotiazida
Um estudo de carcinogenicidade com hidroclorotiazida em camundongos produziu uma evidência equivocada da atividade carcinogênica em animais machos quando da administração de altas doses (na forma de uma incidência aumentada da neoplasia hepatocelular). Não houve evidências de carcinogenicidade em camundongos fêmea. Um estudo com hidroclorotiazida, em ratos e ratas, também não apresentou evidência de carcinogenicidade potencial.
Resumindo-se todos estes pontos, pode-se assumir que a hidroclorotiazida não apresenta potencial neoplásico.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com esta combinação, uma vez que os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstrou nenhuma evidência de tal risco.
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