Solução : mistura homogênea composta de soluto e solvente.
- Solvente: é a porção líquida da solução.
- Soluto: é a porção sólida da solução.
Exemplo: No soro glicosado a água é o solvente e a glicose é o soluto.
Concentração: a relação entre a quantidade de soluto e solvente.
Exemplo: g/ml a quantidade em gramas de soluto pela quantidade em mililitros de solvente.
Proporção: forma de expressar uma concentração e consiste na relação entre soluto e solvente expressa em “partes”.
Exemplo: 1:500, significa que há 1g de soluto para 500ml de solvente.
Porcentagem : é uma outra forma de expressar uma concentração. O termo por cento (%) significa que a quantidade de solvente é sempre 100ml.
Exemplo: 7%, significa que há 7g de soluto em 100ml de solvente.
Regra de três: relação entre grandezas proporcionais. A regra de três permite de forma simples, estruturar o problema obtendo sua solução, que neste caso, é a prescrição determinada. Importante observar que a regra de três só se faz necessária, quando não conseguimos resolver o problema de maneira direta. Vejamos um exemplo:
Exemplo: Tenho ampolas de dipirona com 2ml de solução. Quantos ml tenho em três ampolas?
Forma direta: 2ml x3 ampolas = 6ml nas três ampolas
Por regra de três:
Como estruturar uma regra de três:
1º) Verificar se a regra é direta ou inversa: Neste caso é uma regra de três direta, pois ao aumentarmos a quantidade de ampolas a quantidade relativa ao volume também aumentará. Em outro exemplo veremos como proceder em uma regra de três inversa.
2º) Deve-se colocar na mesma fila as grandezas iguais, no caso acima, optamos em escrever na mesma coluna as grandezas iguais.
3º) Pela propriedade fundamental das proporções: 1x = 2.3, equivalente a x = 6ml.
2º) Aplicações de proporções em farmacologia
Considerando os seguintes padrões que utilizados no cálculo de medicamentos:
1ml contém 20 gotas
1 gota equivale a 3 microgotas, então 20 gotas equivalem a 60microgotas.
Podemos obter uma relação entre mililitros e microgotas:
Portanto, 1ml contém 60 microgotas.
1ml contém 20 gotas
1 gota equivale a 3 microgotas
1ml contém 60 microgotas
Aplicando estas idéias ao cálculo de medicamentos:
Exemplo1: Foi prescrito a um paciente um frasco de 500ml de Soro Fisiológico a 0,9% (S.F. 0,9%).
Nosso objetivo é fazer o cálculo de gotejamento, ou seja, de acordo com o número de gotas que caem a cada minuto do frasco, saber o tempo em que o paciente ficará no soro, para continuar com os procedimentos necessários.
Então inicialmente precisamos saber quantas gotas há no frasco, transformando sua quantidade total de ml para gotas. desta forma obtemos que a quantidade total de gotas é 500x20=10000 gotas.
Neste mesmo exemplo, se quisermos calcular a quantidade de soluto, neste caso, cloreto de sódio que o paciente está recebendo em 500 ml desta solução:
S.F.0,9%, significa que há 0,9g de cloreto de sódio a cada 100ml.
O frasco tem 500 ml, então
de forma equivalente, 100x = 0,9x500, logo a quantidade de cloreto de sódio neste frasco é de 4,5g.
Se precisássemos trabalhar com microgotas no lugar de gotas, quantas microgotas equivalem as 10000 gotas que há neste frasco com 500ml?
Neste caso, podemos utilizar as gotas para obter as microgotas, como também, utilizar o volume do frasco.
1º) Primeiramente utilizando a quantidade total de gotas já calculadas
x = 3x10000, assim facilmente encontramos que no frasco temos 30mil microgotas.
2º) Utilizando o volume do frasco para obter a quantidade de microgotas:
logo x = 60x500, portanto, 30mil microgotas.
Exemplo 2: Foi prescrito 1g de Cloranfenicol V.O. Quantos comprimidos de cloranfenicol de 250 mg devo tomar?
Inicialmente percebemos que foi prescrito 1g e temos cp de 250 mg. As unidades não são as mesmas e não podemos trabalhar com diferentes unidades sem transformá-las. Podemos transformar gramas em miligramas ou vice-versa, é questão de escolha.
Transformando então gramas em miligramas: 1g equivale a 1000mg. Assim, a prescrição foi então de 1000 mg. Desta forma:
desta forma temos que , sendo necessários 4 comprimidos de 250 mg.
Exemplo 3: Prescritos 100 mg de Aminofilina. Tenho ampolas de 250 mg/10ml. Quanto devo administrar?
Montando uma proporção para obter a quantidade necessária em ml:
Pela propriedade fundamental das proporções: 250x = 1000, portanto, =4ml.
Exemplo 4: Se for prescrito 12 gotas de Dipirona de 6/6 horas, quantos ml o paciente irá tomar em 24 horas?
Uma forma possível de proceder é calcular a quantidade total de gotas administradas em 24h:
1º) de 6/6 horas, significa de 6 em 6 horas. Em 24 horas, significa que o paciente receberá o medicamento 4 vezes ao dia .
2º) Em 24h serão administradas , x = 4x12gotas, ou seja, 48 gotas.
3º) Transformando as gotas em ml: , que pela propriedade fundamental nos dá , o que resulta em 2,4 ml em 24h.
Exemplo 5: Se em 1,25L de uma solução há 0,4g de soluto, em 750 ml desta solução teremos quantos miligramas de soluto?
Obs: O sistema métrico decimal é muito importante para o cálculo e preparo de drogas e soluções. Ao preparar a medicação, é necessário confirmar a unidade de medida. Caso as unidades sejam diferentes, devemos transformá-las numa mesma unidade antes do cálculo de dosagem para o preparo.
Considere algumas equivalências para transformação de unidades:
1g = 1000 mg = 1 000 000 mcg
1mg = 1000 mcg
1L = 1000 ml
Transformando as unidades:
1,25L = 1,25x1000ml = 1250 ml
0,4g = 0,4x1000mg = 400 mg
Além dos equivalentes no sistema métrico decimal temos também outras padronizações referentes a medidas caseiras e que podem variar segundo a bibliografia utilizada:
1 colher(café) = 3 ml
1 colher(chá) = 4 ml
1 colher(sobremesa) = 10 ml
1 colher(sopa) = 15 ml
1 xícara (chá) = 180 ml
1 copo(americano) = 250 ml
Porém, não devemos confundir essas medidas com as colheres de café, de chá, de sobremesa e de sopa que são utilizadas no ambiente doméstico. As colheres caseiras são de tamanhos diversos e não devem ser utilizadas como medidas de medicamentos quando o erro de tal administração for significativa para o paciente. Neste caso, o que ocorre, é o fornecimento de tal medida junto com o medicamento, muito freqüente por exemplo, em medicamentos pediátricos.
Obs: Alguns medicamentos são prescritos em proporções, como o permanganato de potássio ( ). O permanganato de potássio é um sal solúvel em água e fotossensível, que se cristaliza em contato com material metálico oxidável. É muito utilizado como desinfetante, devido sua ação oxidante, como também desodorizante e adstringente. Apresenta cor roxa escura, é inodoro e tem sabor levemente ácido. A apresentação é em forma líquida ou sólida, em tabletes de 100mg, comprimidos de 0,25g ou pó com 0,10 g .
Exemplo 6: Foi prescrito o preparo de 1L de a 1:40 000,estando disponíveis no setor em tabletes de 100mg.
a) Quantos mg deste soluto há no volume prescrito?
Primeiro, devemos rever o significado da proporção apresentada: 1:40000. Há 1 g de soluto, ou seja 1 g de permanganato de potássio em 40 000ml.
, podemos simplificar a segunda razão e teremos, equivalentemente, pela propriedade fundamental da proporções, 40x=1000, então teremos 25 mg deste soluto em 1L.
b) Como devo proceder para obter a proporção desejada?
Preciso de 25 mg de permanganato e o tenho disponível em tabletes de 100mg. O procedimento será de diluir os 100mg em 4 ml de água destilada e considerar a proporção: , ou de forma direta, obtemos 1ml. Portanto aspiramos 1 ml e diluímos em 999ml para obter a proporção desejada.
3º) Cálculo de Gotejamento
Normalmente, os soros são prescritos em tempos que variam de poucos minutos até 24 h. A infusão é contínua e controlada através do gotejamento. Para o cálculo do gotejamento é necessário conhecer o volume e o tempo. Na prática, o controle de gotejamento será feito em gotas/min ou microgotas/min.
Exemplo 7: Foi prescrito a um paciente 350 ml de S.F.0,9% para correr à velocidade de 25 gotas por minuto. Quanto tempo este paciente ficará no soro?
Inicialmente, podemos utilizando proporções transformar o volume do frasco em gotas, já que a velocidade está sendo apresentada nesta unidade.
350 x 20 gt = 7000 gotas em 350 ml
Sabendo que 20 gotas levam 1 minuto para correr, as 7000 gotas do frasco levarão quanto tempo?
Podemos recorrer a uma regra de três para orientar com mais clareza o problema:
1 minuto................25 gotas
X minutos..............7000 gotas, como mais uma vez temos uma regra de três direta, pois ao aumentarmos a quantidade de gotas para correr, mais tempo será necessário, tem-se que 25X=7000, ou seja, são necessários 280 minutos. Transformando 280 minutos em horas e minutos, teremos quase 5 h faltando 20 minutos, ou seja, 4 horas e 40 minutos.
Outra forma de resolver:
Como sabemos, 1 hora equivale a 60 minutos, portanto: 280 minutos/60=4,66666...h, ou seja, 4 horas e mais 0,66666... de hora, utilizando a relação acima entre hora e minuto, temos que 0,66666....h=0,666666....x60 aproximadamente 40 minutos.
Resolvemos nosso problema, o paciente ficará no soro por 4 horas e 40 minutos.
É importante observar que nesta atividade teve-se a intenção de aplicar a Matemática ao cálculo de medicamentos. As medidas aqui apresentadas visão aplicação de cálculos matemáticos que nem sempre são condizentes à realidade e muito menos as prescrições aqui apresentadas.
terça-feira, 23 de novembro de 2010
CALCULOS NA FARMÁCIA
No balcão da farmácia freqüentemente chegam receitas médicas para as quais devemos realizar cálculos a fim de determinar as quantidades a serem administradas. Acontece que a maioria de nós tem uma aversão natural à matemática. E agora? Chutamos um número? Pedimos ajuda aos colegas? Assumimos que não sabemos? Não. Decididamente, nenhum desses caminhos é o melhor. temos de saber fazer o cálculo.
Veremos a seguir alguns cálculos que podem ser necessários:
CÁLCULO DO VOLUME A SER ADMINISTRADO OU APLICADO
1 - A prescrição médica é: antibiótico X, 100mg. o frasco que dispomos na prateleira é de 500mg/5ml
quantos ml o paciente deverá tomar?
A primeira atitude é entender o que significa 500mg/5ml. Esta expressão quer dizer que, a cada 5ml, encontramos 500mg do antibiótico.
A segunda atitude é fazer um cálculo simples, que se chama regra de 3. Com esse cálculo, procuramos achar a proporção entre os 3 valores conhecidos e qual queremos achar. No nosso caso sabemos que a prescrição é de 100mg e o frasco tem 500mg em 5ml, então;
500mg---------------------5ml
100mg---------------------Xml
x = 100x5 = 1ml
------
500
Podemos concluir, então, que a cada 1ml temos 100mg
2 - A prescrição médica é de 150mg e o frasco que dispomos é de 250mg/5ml
o cálculo fica assim:
250mg--------------------5ml
150mg--------------------Xml
X = 150x5 = 3ml
-------
250
Podemos concluir que a cada 3ml, temos 150mg.
3 - A prescrição médica é de 250mg injetável de um determinado medicamento. Dispomos do medicamento em ampolas de 5ml com 500mg. Quantos ml deverá ser aplicado no paciente?
500mg------------------5ml
250mg------------------Xml
X = 250x5 = 2,5ml
-------
500
Podemos concluir que a cada 2,5ml temos 250mg
CÁLCULO DE PORCENTAGEM
Quando dizemos água boricada a 3% significa que a cada 100ml de solução, temos 3g de ácido bórico, ou seja, 3g em 100ml
quando dizemos álcool iodado 0,5%, significa que a cada 100ml de solução temos 0,5g de iodo, ou seja, 0,5g em 100ml
1 - quantos gramos de princípio ativo temos na solução 5% 200ml?
Se a solução está a 5%, temos 5g a cada 100ml
5g-------------------100ml
Xg-------------------200ml
X - 5x200 = 10g
-------
100
2 - Quantos ml de soro de glicose teremos que utilizar para administrar 30g de glicose?
Se o soro é a 10%, temos 10g a cada 100ml, como precisamos de 30g, quantos ml precisaremos?
10g-------------------100ml
30g-------------------Xml
X = 30x100 = 300ml
--------
10
3 - A prescrição médica é de 20mg de levomepromazina. O frasco contém levomepromazina 4%.
Sabemos que o frasco é 4%, ou seja, 4g em 100ml. Como a prescrição é de 20mg, inicialmente devemos transformar 4g em mg:
1g = 1000mg
4g = 4000mg
Portanto, o frasco tem 4000mg em 100ml. quantos ml correspondem a 20mg?
4000mg----------------100ml
20mg------------------ Xml
X = 20x100 = 0,5ml
--------
4000
Se a apresentação do medicamento for em gotas, normalmente na levomepromazina cada ml corresponde a 40 gotas, então quantas gotas correspondem a 0,5ml?
1ml---------------------40 gotas
0,5ml--------------------X gotas
X = 0,5x40 = 20
--------
20
Podemos concluir, que a cada 0,5ml, temos 20mg
CÁLCULO DE DOSAGEM A SER ADMINISTRADA, PARTINDO DA RELAÇÃO DOSE/PESO DO PACIENTE
Algumas vezes deparamo-nos com receitas cuja prescrição não é clara. Outras vezes, o que não está claro é quanto o paciente vai tomar, ou seja, quantos ml o paciente tomará.
Vejamos:
1 - A dose prescrita pelo médico é de 50mg/kg/dia e o paciente pesa 10kg; qual a dose diária do medicamento?
Todas as vezes em que nos deparamos com valores e unidades de medida entre barras como 50mg/kg, podemos substituí-las pela palavra por. Ficaria assim: 50mg por kg por dia.
Para sabermos a dose diária (24 horas), então, é só multiplicar a dosagem pelo peso, ou seja:
dose diária = dose x peso = 50x10 = 500mg por dia
Portanto o paciente deverá tomar 500mg por dia.
2 - Considerando os dados anteriores, quanto se administraria ao paciente por horário, sabendo que o paciente iria tomar o medicamento de 6/6 horas?
Se o medicamento está prescrito de 6/6 horas, então o paciente irá tomar 4 vezes por dia. Para resolvermos o problema é só dividir a dose diária por 4.
dose por horário = dose diária = 125mg por horário
------------
4
Se o medicamento fosse dado de 8/8 horas, dividiríamos a dose diária por 3.
Se o medicamento fosse dado de 12/12 horas, dividiríamos a dose diária por 2. Voltar
3 - Ainda com os mesmos dados, acrescentando que o frasco do medicamento que dispomos contém 500mg/5ml, quantos ml seriam dados por horário?
O cálculo a ser usado agora é igual ao visto acima, ou seja:
500mg -----------------5ml
125mg------------------Xml
X = 125 x 5 = 1,25ml
---------
500
O paciente deverá tomar 1,25ml por horário.
4 - Se, no caso anterior o paciente perguntasse quantos vidros serão necessários para o tratamento todo?
antes de mais nada precisaríamos saber por quantos dias o paciente vai tomar o medicamento e qual o volume do frasco de medicamento que dispomos. Vamos supor que o paciente irá tomar o medicamento por 10 dias e o frasco tem 100ml.
O nosso cálculo será o seguinte: sabemos que o paciente irá tomar 500mg por dia, então, em 10 dias tomará quantos mg?
500mg------------------ 1 dia
Xmg---------------------10 dias
X = 500x10 = 5000mg para o tratamento todo
--------
1
Sabemos que o frasco tem 500mg/5ml então:
500mg--------------5ml
5000mg-------------Xml
X = 5000x5 = 50ml
--------
500
Se o frasco tem 100ml e o paciente tomará 50ml para o tratamento todo, então um frasco é o suficiente.
5 - A dose prescrita pelo médico é de 50mg/kg/dia a ser dada de 12/12 horas. Sabendo que a criança pesa 20kg e o frasco é de 250mg/4ml, quantos ml serão dados por horário?
5.1. Cálculo da dose diária: multiplicamos a dose pelo peso:
Dose diária = 50x20 = 1000mg por dia
5.2. Cálculo da dose por horário: divide-se a dose diária pelo número de doses ao dia:
Dose por horário = 1000 = 500mg por horário
-----
2
5.3. Cálculo de quantos ml por horário, fazendo regra de 3:
250ml----------------------5ml
500mg---------------------Xml
X = 500x5 = 10ml por horário
-------
250
6 - A dose prescrita pelo médico é de 80mg/kg/dia a ser dada de 6/6 horas por 10 dias.
Sabemos que a criança pesa 12kg e o frasco tem 160mg/5ml, volume de 100ml, quantos ml a criança tomará por horário, por dia e pelo tratamento todo?
6.1. Cálculo da dose diária: multiplicamos a dose pelo peso:
Dose diária = 80x12 = 960mg por dia
6.2. Cálculo da dose por horário: divide-se a dose diária pelo número de doses ao dia:
Dose por horário = 960 = 240mg por horário
-----
4
6.3. Cálculo de quantos ml por horário: fazendo regra de 3:
160mg-------------------- 5ml
240mg---------------------Xml
X = 240x5 = 7,5ml por horário
-------
160
6.4. Cálculo de quantos frascos: fazendo regra de 3:
960mg--------------------1 dia
Xmg-------------------- 10 dias
X = 960x10 = 9600mg para o tratamento todo
--------
1
Considerando o frasco:
160mg---------------------5ml
9600mg--------------------Xml
X = 9600x5 = 300ml, sendo portanto necessário 3 frascos
--------
160
Fonte: Âmbito Farmacêutico - atualização do balconista no 8/1998
Texto: - Farmacêutica Ana Beatriz Castelo Branco Destruti
Veremos a seguir alguns cálculos que podem ser necessários:
CÁLCULO DO VOLUME A SER ADMINISTRADO OU APLICADO
1 - A prescrição médica é: antibiótico X, 100mg. o frasco que dispomos na prateleira é de 500mg/5ml
quantos ml o paciente deverá tomar?
A primeira atitude é entender o que significa 500mg/5ml. Esta expressão quer dizer que, a cada 5ml, encontramos 500mg do antibiótico.
A segunda atitude é fazer um cálculo simples, que se chama regra de 3. Com esse cálculo, procuramos achar a proporção entre os 3 valores conhecidos e qual queremos achar. No nosso caso sabemos que a prescrição é de 100mg e o frasco tem 500mg em 5ml, então;
500mg---------------------5ml
100mg---------------------Xml
x = 100x5 = 1ml
------
500
Podemos concluir, então, que a cada 1ml temos 100mg
2 - A prescrição médica é de 150mg e o frasco que dispomos é de 250mg/5ml
o cálculo fica assim:
250mg--------------------5ml
150mg--------------------Xml
X = 150x5 = 3ml
-------
250
Podemos concluir que a cada 3ml, temos 150mg.
3 - A prescrição médica é de 250mg injetável de um determinado medicamento. Dispomos do medicamento em ampolas de 5ml com 500mg. Quantos ml deverá ser aplicado no paciente?
500mg------------------5ml
250mg------------------Xml
X = 250x5 = 2,5ml
-------
500
Podemos concluir que a cada 2,5ml temos 250mg
CÁLCULO DE PORCENTAGEM
Quando dizemos água boricada a 3% significa que a cada 100ml de solução, temos 3g de ácido bórico, ou seja, 3g em 100ml
quando dizemos álcool iodado 0,5%, significa que a cada 100ml de solução temos 0,5g de iodo, ou seja, 0,5g em 100ml
1 - quantos gramos de princípio ativo temos na solução 5% 200ml?
Se a solução está a 5%, temos 5g a cada 100ml
5g-------------------100ml
Xg-------------------200ml
X - 5x200 = 10g
-------
100
2 - Quantos ml de soro de glicose teremos que utilizar para administrar 30g de glicose?
Se o soro é a 10%, temos 10g a cada 100ml, como precisamos de 30g, quantos ml precisaremos?
10g-------------------100ml
30g-------------------Xml
X = 30x100 = 300ml
--------
10
3 - A prescrição médica é de 20mg de levomepromazina. O frasco contém levomepromazina 4%.
Sabemos que o frasco é 4%, ou seja, 4g em 100ml. Como a prescrição é de 20mg, inicialmente devemos transformar 4g em mg:
1g = 1000mg
4g = 4000mg
Portanto, o frasco tem 4000mg em 100ml. quantos ml correspondem a 20mg?
4000mg----------------100ml
20mg------------------ Xml
X = 20x100 = 0,5ml
--------
4000
Se a apresentação do medicamento for em gotas, normalmente na levomepromazina cada ml corresponde a 40 gotas, então quantas gotas correspondem a 0,5ml?
1ml---------------------40 gotas
0,5ml--------------------X gotas
X = 0,5x40 = 20
--------
20
Podemos concluir, que a cada 0,5ml, temos 20mg
CÁLCULO DE DOSAGEM A SER ADMINISTRADA, PARTINDO DA RELAÇÃO DOSE/PESO DO PACIENTE
Algumas vezes deparamo-nos com receitas cuja prescrição não é clara. Outras vezes, o que não está claro é quanto o paciente vai tomar, ou seja, quantos ml o paciente tomará.
Vejamos:
1 - A dose prescrita pelo médico é de 50mg/kg/dia e o paciente pesa 10kg; qual a dose diária do medicamento?
Todas as vezes em que nos deparamos com valores e unidades de medida entre barras como 50mg/kg, podemos substituí-las pela palavra por. Ficaria assim: 50mg por kg por dia.
Para sabermos a dose diária (24 horas), então, é só multiplicar a dosagem pelo peso, ou seja:
dose diária = dose x peso = 50x10 = 500mg por dia
Portanto o paciente deverá tomar 500mg por dia.
2 - Considerando os dados anteriores, quanto se administraria ao paciente por horário, sabendo que o paciente iria tomar o medicamento de 6/6 horas?
Se o medicamento está prescrito de 6/6 horas, então o paciente irá tomar 4 vezes por dia. Para resolvermos o problema é só dividir a dose diária por 4.
dose por horário = dose diária = 125mg por horário
------------
4
Se o medicamento fosse dado de 8/8 horas, dividiríamos a dose diária por 3.
Se o medicamento fosse dado de 12/12 horas, dividiríamos a dose diária por 2. Voltar
3 - Ainda com os mesmos dados, acrescentando que o frasco do medicamento que dispomos contém 500mg/5ml, quantos ml seriam dados por horário?
O cálculo a ser usado agora é igual ao visto acima, ou seja:
500mg -----------------5ml
125mg------------------Xml
X = 125 x 5 = 1,25ml
---------
500
O paciente deverá tomar 1,25ml por horário.
4 - Se, no caso anterior o paciente perguntasse quantos vidros serão necessários para o tratamento todo?
antes de mais nada precisaríamos saber por quantos dias o paciente vai tomar o medicamento e qual o volume do frasco de medicamento que dispomos. Vamos supor que o paciente irá tomar o medicamento por 10 dias e o frasco tem 100ml.
O nosso cálculo será o seguinte: sabemos que o paciente irá tomar 500mg por dia, então, em 10 dias tomará quantos mg?
500mg------------------ 1 dia
Xmg---------------------10 dias
X = 500x10 = 5000mg para o tratamento todo
--------
1
Sabemos que o frasco tem 500mg/5ml então:
500mg--------------5ml
5000mg-------------Xml
X = 5000x5 = 50ml
--------
500
Se o frasco tem 100ml e o paciente tomará 50ml para o tratamento todo, então um frasco é o suficiente.
5 - A dose prescrita pelo médico é de 50mg/kg/dia a ser dada de 12/12 horas. Sabendo que a criança pesa 20kg e o frasco é de 250mg/4ml, quantos ml serão dados por horário?
5.1. Cálculo da dose diária: multiplicamos a dose pelo peso:
Dose diária = 50x20 = 1000mg por dia
5.2. Cálculo da dose por horário: divide-se a dose diária pelo número de doses ao dia:
Dose por horário = 1000 = 500mg por horário
-----
2
5.3. Cálculo de quantos ml por horário, fazendo regra de 3:
250ml----------------------5ml
500mg---------------------Xml
X = 500x5 = 10ml por horário
-------
250
6 - A dose prescrita pelo médico é de 80mg/kg/dia a ser dada de 6/6 horas por 10 dias.
Sabemos que a criança pesa 12kg e o frasco tem 160mg/5ml, volume de 100ml, quantos ml a criança tomará por horário, por dia e pelo tratamento todo?
6.1. Cálculo da dose diária: multiplicamos a dose pelo peso:
Dose diária = 80x12 = 960mg por dia
6.2. Cálculo da dose por horário: divide-se a dose diária pelo número de doses ao dia:
Dose por horário = 960 = 240mg por horário
-----
4
6.3. Cálculo de quantos ml por horário: fazendo regra de 3:
160mg-------------------- 5ml
240mg---------------------Xml
X = 240x5 = 7,5ml por horário
-------
160
6.4. Cálculo de quantos frascos: fazendo regra de 3:
960mg--------------------1 dia
Xmg-------------------- 10 dias
X = 960x10 = 9600mg para o tratamento todo
--------
1
Considerando o frasco:
160mg---------------------5ml
9600mg--------------------Xml
X = 9600x5 = 300ml, sendo portanto necessário 3 frascos
--------
160
Fonte: Âmbito Farmacêutico - atualização do balconista no 8/1998
Texto: - Farmacêutica Ana Beatriz Castelo Branco Destruti
quinta-feira, 26 de fevereiro de 2009
Cefalosporinas
Cefalosporinas
Características das Cefalosporinas
1a Geração: Boa atividade sobre cocos Gram positivos, os Enterococos apresentam resistência. Atividade sobre os bacilos Gram negativos limitada a E. coli, P. mirabilis e K. pneumoniae
2a Geração: Apresenta dois subgrupos
Subgrupo Cefuroxima – Atividade sobre cocos Gram positivos semelhante as de 1a geração. Maior atividade sobre Gram negativos que os de 1a geração. Ativo sobre H. influenzae beta-lactamase positivo, M. catarrhalis e S. pneumoniae
Subgrupo cefamicina- Apresentam menor atividade sobre Gram positivos, atuam sobre Gram negativas, porém a principal característica é a excelente atividade sobre anaeróbios, principalmente Bacteróides.
3a Geração: Podemos dividir em cefalosporinas com ou sem atividade sobre Pseudomonas
Todas as cefalosporinas de 3a são menos ativas sobre Gram positivos do que as de 1a geração. Apresentam excelente atividade sobre Gram negativos, exceto Serratia., Acinetobacter e Pseudomonas.
A ceftazidima e a cefoperazona apresentam boa atividade sobre Pseudomonas
4a Geração: Associa as vantagens da cefalosporinas de 1a e 3a geração. Boa atividade sobre Gram positivos e negativos
Farmacologia:
- Mecanismo de ação: Bactericida, por interferir em várias enzimas que são responsáveis pela síntese do mucopeptídeo da parede bacteriana.
- Distribuição: Todos os tecidos e fluidos, porém com pouca concentração no SNC, com exceção de Cefuroxime e cefalosporinas de 3 geração.
- Eliminação: Por excreção renal, algumas apresentam metabolização hepática.
Cuidados:
- Toxicidade renal pode ocorrer em pacientes com mais de 50 anos, pacientes com disfunção renal e em pacientes que recebam outras drogas nefrotóxicas.
- Necessitam de correção na insuficiência renal.
- Cefotaxima e Ceftriaxona devem ser administradas com cautela em pacientes com disfunção hepática.
Toxicidade - Interações com drogas
- Risco de nefrotoxidade se associado com aminoglicosídeos e vancomicina
Reações adversas:
- Hipersensibilidade pode ocorrer em 5% dos pacientes, incluindo urticária, prurido, rash, febre e ocasionalmente anafilaxia
- Teste de Coombs direto e indireto positivo em 3% dos pacientes.
- Podem ocasionar neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia.
- Elevação da uréia e creatinina
- Elevação da fosfatase alcalina e transaminases.
Cefalosporina de 1ª e 2ª geração atuam mais especificamente sobre bactérias Gram-Positivo.
Cefalosporina de 3ª e 4ª geração atuma mais especificamente sobre bactérias Gram-Negativo.
https://www.cremerj.org.br/palestras/865.PDF
NAPRIX D
NAPRIX D é composto por ramipril e hidroclorotiazida. É um hipotensor inibidor da ECA associado à hidroclorotiazida, um diurético que deve reduzir a pressão arterial aumentada.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As seguintes interações com outros medicamentos ou alimentos devem ser considerados quando do uso concomitante com NAPRIX D (ramipril / hidroclorotiazida):
Álcool ou diuréticos podem potencializar o efeito hipotensivo.
Antiinflamatórios não esteroidais, especialmente indometacina, podem reduzir o efeito anti-hipertensivo.
Ciclosporina, medicações contendo potássio, substitutos do sal que contenham potássio podem levar a hipercalemia.
Depressores da medula óssea podem levar a neutropenia grave ou a agranulocitose.
Estrogênios podem aumentar a pressão sangüínea.
O lítio tem seu nível aumentado quando utilizado juntamente com inibidores da ECA. A monitorização freqüentemente de seu nível é recomendada.
Os simpaticomiméticos reduzem o efeito anti-hipertensivo do ramipril.
Ramipril/Hidroclorotiazida apresenta propriedades anti-hipertensivas e diuréticas. O ramipril e a hidroclorotiazida são utilizados isoladamente ou em combinação na terapia anti-hipertensiva. Seus efeitos anti-hipertensivos são complementares.
Os efeitos de diminuição da pressão arterial dos dois componentes são aproximadamente aditivos, enquanto que a perda de potássio que acompanha a ação da hidroclorotiazida é atenuada com o uso de ramipril.
Modo de ação
- Ramipril
O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II (substância vasoconstritora ativa), assim como o esgotamento da bradicinina (substância vasodilatadora ativa).
A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina leva à vasodilatação.
Como a angiotensina II também estimula a liberação de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cardio-protetor e endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida a relação destes efeitos com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).
Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia foi menor em pacientes negros (afro-caribenhos) hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.
- Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Inibe a reabsorção de sódio e de cloreto no túbulo distal. A excreção renal aumentada destes íons é acompanhada pelo aumento do débito urinário (devido à ligação osmótica da água). Ocorre aumento da excreção de potássio e magnésio e diminuição da excreção de ácido úrico. Altas doses resultam em aumento da excreção de bicarbonatos e em caso de tratamentos prolongados há diminuição da excreção de cálcio.
Os possíveis mecanismos de ação anti-hipertensiva da hidroclorotiazida podem ser: o balanço sódico modificado, redução do volume aquoso extracelular e do volume plasmático, alteração na resistência vascular renal, bem como resposta reduzida a norepinefrina e angiotensina II.
Propriedades farmacodinâmicas
- Ramipril
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão sangüínea na posição supina e na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo de uma dose única torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral, sendo que o efeito máximo geralmente é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é de geralmente 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é mantido em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea.
- Hidroclorotiazida
A excreção de água e eletrólitos inicia-se aproximadamente 2 horas após a administração do medicamento, alcança seu pico após 3 a 6 horas e dura de 6 a 12 horas.
O início da ação anti-hipertensiva ocorre após 3 a 4 dias e pode durar até uma semana após a interrupção do tratamento.
Em tratamentos de longa duração, o efeito de diminuição da pressão sangüínea é também observado em doses menores do que aquelas necessárias para o efeito diurético.
O efeito de diminuição da pressão arterial é acompanhado por um discreto aumento da fração filtrada, da resistência vascular renal e da atividade da renina plasmática.
Altas doses únicas de hidroclorotiazida causam diminuição do volume plasmático, da taxa de filtração glomerular, do fluxo plasmático renal e da pressão arterial sangüínea média.
Durante tratamentos de longa duração com doses baixas, o volume plasmático permanece diminuído, enquanto que o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular retornam aos níveis de pré-tratamento. A pressão arterial média permanece baixa e há diminuição da resistência vascular.
Os diuréticos tiazídicos podem inibir a lactação.
Propriedades farmacocinéticas
- Ramipril
O pró-fármaco ramipril é submetido a extenso metabolismo hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito ativo ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta ativação/metabolização do pró-fármaco é a biodisponibilização de aproximadamente 20 da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril é aproximadamente 45 quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40 da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60 na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60 das doses foram detectadas na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50 foi aparentemente eliminado por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato aproximadamente 70 da substância e de seus metabólitos foram encontrados na urina - indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30 por via não-renal. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90 dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20 da quantidade total, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida 'efetiva', que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro , o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73 e 56, respectivamente.
Em voluntários sadios com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
- Hidroclorotiazida
Aproximadamente 70 da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40 da hidroclorotiazida é ligada às proteínas plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95) pela via renal na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70 é excretada dentro de 24 horas. É possível detectar na urina quantidades da substância em menos de 60 minutos de sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min, apenas 10 da dose administrada foi encontrada na urina. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco é excretada por via não-renal (bile).
A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática. Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca.
- Ramipril / hidroclorotiazida
Quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
- Ramipril
Como o ramipril apresenta DL50
maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e acima de 1.000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considera-se que a administração oral de ramipril seja isenta de toxicidade aguda.
- Hidroclorotiazida
Em estudos de toxicidade aguda em camundongos, a DL50
(após administração oral) é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo e 884 mg/Kg de peso corpóreo após administração intravenosa.
Em ratos a DL50
aguda após administração oral é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, e após administração intraperitoneal é de 3.130 mg/Kg de peso corpóreo.
Em coelhos a DL50
aguda após administração intravenosa foi de 461 mg/Kg de peso corpóreo e em cães foi de aproximadamente 1.000 mg/Kg de peso corpóreo. Cães toleraram doses [troca] 2.000 mg/Kg de peso corpóreo após administração oral sem demonstrarem qualquer sinal de toxicidade.
- Ramipril / hidroclorotiazida
A DL50
oral em ratos e camundongos é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, ou seja, a combinação de ramipril / hidroclorotiazida (1:5) é totalmente isenta de toxicidade aguda. Isso é consistente com os resultados do teste de toxicidade aguda com cada substância isoladamente.
Toxicidade crônica
Ramipril: estudos envolvendo administração crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, as doses diárias da ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em alteração nos eletrólitos plasmáticos e em anemia. Em doses diárias [troca] 3,2 mg/Kg de peso corpóreo houve algumas evidências de alteração na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, esses efeitos podem ser explicados em termos farmacodinâmicos e são característicos da classe da substância. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que houvesse ocorrência de efeitos tóxicos. A atrofia tubular é encontrada em ratos, porém não em cães e macacos.
Foi observado um alargamento pronunciado do aparelho justaglomerular como expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal de aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II) em cães e macacos - especialmente quando foram administradas doses diárias [troca] 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram encontradas indicações de alteração dos eletrólitos plasmáticos e alterações do perfil sangüíneo em cães e macacos. Cães e macacos toleraram doses diárias de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Hidroclorotiazida: Foram realizados estudos de toxicidade oral subcrônica (subaguda) em ratos com doses diárias de 500, 1000 e 2000 mg/Kg de peso corpóreo (cinco dias por semana durante um período de três semanas) que não produziram sinais de efeito tóxico da substância; tais fatalidades ocorridas foram atribuídas a pneumonias.
Em estudos conduzidos em cães que receberam doses diárias de 250, 500 e 1.000 mg/Kg de peso corpóreo durante um período de 8 semanas, nenhum evento sério foi observado com exceção da alteração no balanço eletrolítico.
Estudos de toxicidade crônica que foram conduzidos em ratos recebendo doses orais de até 2.000 mg/Kg de peso corpóreo durante 5 dias/semana durante um período de 26 semanas não revelaram sinais de efeito tóxico da substância e nenhuma alteração foi notada que possa ser atribuída à substância durante a investigação pós-morte.
Durante um período de 26 semanas, cães receberam diariamente doses de 125, 250 e 500 mg/Kg de peso corpóreo (entretanto, no grupo de 500 mg a medicação foi interrompida após a sétima semana por 11 semanas).
Houve uma pequena redução do potássio plasmático. Além disso, durante o curso da investigação macroscópica, pequenas quantidades de precipitados amarelo-cristalinos foram encontradas nas bexigas de 2 dos 12 cães. As investigações histomorfológicas não revelaram nenhum distúrbio que possa ser atribuído à substância.
- Ramipril / hidroclorotiazida: com exceção das alterações no balanço eletrolítico, os estudos conduzidos em ratos e macacos não produziram nenhum achado notável.
Toxicidade reprodutiva
- Ramipril
Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses de ramipril [troca] 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados a mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.
- Hidroclorotiazida
Em estudos conduzidos em animais, a hidroclorotiazida atravessou a placenta. Estudos conduzidos em camundongos, ratos e coelhos não produziram indicação de efeito teratogênico.
Houve um estudo no qual 7.500 gestantes utilizaram hidroclorotiazida. Destas, 107 medicaram-se com hidroclorotiazida no primeiro trimestre de gestação.
Tem-se a suspeita de desenvolvimento de trombopenia neonatal após administração de hidroclorotiazida na segunda metade da gestação.
Existe a possibilidade de a alteração no balanço eletrolítico em gestantes afetar o feto.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Em estudos de embriotoxicidade, esta combinação foi administrada durante a fase crítica da organogênese: em ratas, com doses diárias de 1, 10, 150, 600 ou 2.400 mg/Kg de peso corpóreo e com coelhas, com doses diárias de 0,96; 2,40; ou 6,00 mg/Kg de peso corpóreo.
A hidroclorotiazida foi estudada de maneira similar isoladamente em doses diárias de 125, 500 ou 2.000 mg/Kg de peso corpóreo em ratas, e em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo em coelhas; estas doses correspondem às proporções de hidroclorotiazida contidas na combinação de altas doses.
Em estudos conduzidos em ratas com cria, a combinação foi administrada nas doses de 1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso corpóreo sem complicações. Doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo mostraram efeitos tóxicos nestas ratas e resultaram em redução da alimentação e desenvolvimento de peso. Os pesos do coração e do fígado foram reduzidos. Sintomas clínicos de toxicidade e óbitos ocorreram com administração de doses de 2.400 mg/Kg de peso corpóreo.
Nas doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, houve aumento da excreção urinária e após 2.400 mg/Kg de peso corpóreo os pesos dos rins foram discretamente aumentados. Esses efeitos são atribuídos à ação farmacodinâmica da hidroclorotiazida.
O desenvolvimento do embrião não é afetado pela dose de 1 mg/Kg de peso corpóreo. Doses [troca] 10 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em discreto retardo do desenvolvimento do feto, o que se manifesta em ossificação esquelética atrasada e em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, em reduzido peso e altura. A placenta também teve seu peso reduzido.
Investigações morfológicas conduzidas em fetos revelaram aumento das ocorrências de dilatação da pélvis renal e do ureter, bem como aumento da ondulação e da espessura das costelas em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo e em doses [troca] 600 mg/Kg de peso corpóreo, redução da curvatura da escápula e dos ossos dos membros.
Estes estudos com hidroclorotiazida isoladamente confirmam que o aumento do retardo do desenvolvimento fetal é devido à ação do diurético. As outras conclusões apontam uma ação conjunta dos dois componentes na combinação.
A administração da combinação em coelhas em doses de 0,96 mg/Kg de peso corpóreo resultou numa leve redução da ingestão de alimentação e estagnação do peso corpóreo. Entretanto, não houve efeito adverso no desenvolvimento intra-uterino da prole.
Após administrações de doses de 2,40 e 6,00 mg/Kg de peso corpóreo, as coelhas com cria reduziram sua ingestão de alimentos e água e perderam peso corpóreo; além disso, óbitos e abortos espontâneos ocorreram com esta dosagem e os fetos vivos mostraram discreto retardo do crescimento no nascimento. Não foi detectado nenhum sinal de anomalias externas ou de anomalias afetando órgãos internos e o esqueleto dos fetos que pudesse ser atribuído à administração combinada.
Quando a hidroclorotiazida foi administrada isoladamente em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foi tolerada pelas coelhas e pelos seus fetos.
Os dois estudos em ratas e coelhas revelaram que a combinação é de algum modo mais tóxica do que os componentes isolados, porém nenhum estudo revelou sinais de efeito teratogênico da combinação ou da hidroclorotiazida.
Estudos foram conduzidos em ratas para determinar a toxicidade peri e pós-natal da combinação; doses orais diárias de 10 e 60 mg/Kg de peso corpóreo foram administradas durante o último terço da gestação e durante as 3 semanas de lactação. Nas doses de 10 mg/Kg de peso corpóreo, a droga não apresentou efeito adverso na condição geral das ratas, no curso da gestação ou do parto e também não resultou em distúrbio nos desenvolvimentos intra-uterino e pós-natal da prole.
Após administração de 60 mg/Kg de peso corpóreo, as ratas reduziram discretamente sua ingestão de alimento e seus filhotes mostraram discreta redução de peso no nascimento e durante a primeira semana de vida em diante. No período subseqüente, o desenvolvimento pós-natal dos filhotes não apresentou fatos notáveis. A incidência de dilatação da pélvis renal não apresentou aumento (como foi observado após administração de altas doses de ramipril).
Estudos de possível alteração da fertilidade e na capacidade reprodutiva não foram conduzidos com a combinação, pois nenhum efeito tóxico é esperado com base nos resultados dos componentes isoladamente.
Toxicidade imunológica
- Ramipril
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
- Ramipril
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
- Hidroclorotiazida
Há evidências limitadas da genotoxicidade da hidroclorotiazida in vitro . Pode-se deduzir a partir dos dados in vivo que a substância não é mutagênica.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Não foram realizados estudos de mutagenicidade com esta combinação, pois os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstraram evidência de qualquer tipo de risco.
Carcinogenicidade
- Ramipril
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
- Hidroclorotiazida
Um estudo de carcinogenicidade com hidroclorotiazida em camundongos produziu uma evidência equivocada da atividade carcinogênica em animais machos quando da administração de altas doses (na forma de uma incidência aumentada da neoplasia hepatocelular). Não houve evidências de carcinogenicidade em camundongos fêmea. Um estudo com hidroclorotiazida, em ratos e ratas, também não apresentou evidência de carcinogenicidade potencial.
Resumindo-se todos estes pontos, pode-se assumir que a hidroclorotiazida não apresenta potencial neoplásico.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com esta combinação, uma vez que os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstrou nenhuma evidência de tal risco.Propriedades farmacodinâmicas
- Ramipril
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão sangüínea na posição supina e na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo de uma dose única torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral, sendo que o efeito máximo geralmente é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é de geralmente 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é mantido em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea.
- Hidroclorotiazida
A excreção de água e eletrólitos inicia-se aproximadamente 2 horas após a administração do medicamento, alcança seu pico após 3 a 6 horas e dura de 6 a 12 horas.
O início da ação anti-hipertensiva ocorre após 3 a 4 dias e pode durar até uma semana após a interrupção do tratamento.
Em tratamentos de longa duração, o efeito de diminuição da pressão sangüínea é também observado em doses menores do que aquelas necessárias para o efeito diurético.
O efeito de diminuição da pressão arterial é acompanhado por um discreto aumento da fração filtrada, da resistência vascular renal e da atividade da renina plasmática.
Altas doses únicas de hidroclorotiazida causam diminuição do volume plasmático, da taxa de filtração glomerular, do fluxo plasmático renal e da pressão arterial sangüínea média.
Durante tratamentos de longa duração com doses baixas, o volume plasmático permanece diminuído, enquanto que o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular retornam aos níveis de pré-tratamento. A pressão arterial média permanece baixa e há diminuição da resistência vascular.
Os diuréticos tiazídicos podem inibir a lactação.
Propriedades farmacocinéticas
- Ramipril
O pró-fármaco ramipril é submetido a extenso metabolismo hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito ativo ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta ativação/metabolização do pró-fármaco é a biodisponibilização de aproximadamente 20 da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril é aproximadamente 45 quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40 da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60 na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60 das doses foram detectadas na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50 foi aparentemente eliminado por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato aproximadamente 70 da substância e de seus metabólitos foram encontrados na urina - indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30 por via não-renal. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90 dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20 da quantidade total, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida 'efetiva', que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro , o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73 e 56, respectivamente.
Em voluntários sadios com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
- Hidroclorotiazida
Aproximadamente 70 da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40 da hidroclorotiazida é ligada às proteínas plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95) pela via renal na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70 é excretada dentro de 24 horas. É possível detectar na urina quantidades da substância em menos de 60 minutos de sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min, apenas 10 da dose administrada foi encontrada na urina. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco é excretada por via não-renal (bile).
A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática. Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca.
- Ramipril / hidroclorotiazida
Quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
- Ramipril
Como o ramipril apresenta DL50
maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e acima de 1.000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considera-se que a administração oral de ramipril seja isenta de toxicidade aguda.
- Hidroclorotiazida
Em estudos de toxicidade aguda em camundongos, a DL50
(após administração oral) é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo e 884 mg/Kg de peso corpóreo após administração intravenosa.
Em ratos a DL50
aguda após administração oral é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, e após administração intraperitoneal é de 3.130 mg/Kg de peso corpóreo.
Em coelhos a DL50
aguda após administração intravenosa foi de 461 mg/Kg de peso corpóreo e em cães foi de aproximadamente 1.000 mg/Kg de peso corpóreo. Cães toleraram doses [troca] 2.000 mg/Kg de peso corpóreo após administração oral sem demonstrarem qualquer sinal de toxicidade.
- Ramipril / hidroclorotiazida
A DL50
oral em ratos e camundongos é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, ou seja, a combinação de ramipril / hidroclorotiazida (1:5) é totalmente isenta de toxicidade aguda. Isso é consistente com os resultados do teste de toxicidade aguda com cada substância isoladamente.
Toxicidade crônica
Ramipril: estudos envolvendo administração crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, as doses diárias da ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em alteração nos eletrólitos plasmáticos e em anemia. Em doses diárias [troca] 3,2 mg/Kg de peso corpóreo houve algumas evidências de alteração na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, esses efeitos podem ser explicados em termos farmacodinâmicos e são característicos da classe da substância. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que houvesse ocorrência de efeitos tóxicos. A atrofia tubular é encontrada em ratos, porém não em cães e macacos.
Foi observado um alargamento pronunciado do aparelho justaglomerular como expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal de aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II) em cães e macacos - especialmente quando foram administradas doses diárias [troca] 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram encontradas indicações de alteração dos eletrólitos plasmáticos e alterações do perfil sangüíneo em cães e macacos. Cães e macacos toleraram doses diárias de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Hidroclorotiazida: Foram realizados estudos de toxicidade oral subcrônica (subaguda) em ratos com doses diárias de 500, 1000 e 2000 mg/Kg de peso corpóreo (cinco dias por semana durante um período de três semanas) que não produziram sinais de efeito tóxico da substância; tais fatalidades ocorridas foram atribuídas a pneumonias.
Em estudos conduzidos em cães que receberam doses diárias de 250, 500 e 1.000 mg/Kg de peso corpóreo durante um período de 8 semanas, nenhum evento sério foi observado com exceção da alteração no balanço eletrolítico.
Estudos de toxicidade crônica que foram conduzidos em ratos recebendo doses orais de até 2.000 mg/Kg de peso corpóreo durante 5 dias/semana durante um período de 26 semanas não revelaram sinais de efeito tóxico da substância e nenhuma alteração foi notada que possa ser atribuída à substância durante a investigação pós-morte.
Durante um período de 26 semanas, cães receberam diariamente doses de 125, 250 e 500 mg/Kg de peso corpóreo (entretanto, no grupo de 500 mg a medicação foi interrompida após a sétima semana por 11 semanas).
Houve uma pequena redução do potássio plasmático. Além disso, durante o curso da investigação macroscópica, pequenas quantidades de precipitados amarelo-cristalinos foram encontradas nas bexigas de 2 dos 12 cães. As investigações histomorfológicas não revelaram nenhum distúrbio que possa ser atribuído à substância.
- Ramipril / hidroclorotiazida: com exceção das alterações no balanço eletrolítico, os estudos conduzidos em ratos e macacos não produziram nenhum achado notável.
Toxicidade reprodutiva
- Ramipril
Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses de ramipril [troca] 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados a mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.
- Hidroclorotiazida
Em estudos conduzidos em animais, a hidroclorotiazida atravessou a placenta. Estudos conduzidos em camundongos, ratos e coelhos não produziram indicação de efeito teratogênico.
Houve um estudo no qual 7.500 gestantes utilizaram hidroclorotiazida. Destas, 107 medicaram-se com hidroclorotiazida no primeiro trimestre de gestação.
Tem-se a suspeita de desenvolvimento de trombopenia neonatal após administração de hidroclorotiazida na segunda metade da gestação.
Existe a possibilidade de a alteração no balanço eletrolítico em gestantes afetar o feto.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Em estudos de embriotoxicidade, esta combinação foi administrada durante a fase crítica da organogênese: em ratas, com doses diárias de 1, 10, 150, 600 ou 2.400 mg/Kg de peso corpóreo e com coelhas, com doses diárias de 0,96; 2,40; ou 6,00 mg/Kg de peso corpóreo.
A hidroclorotiazida foi estudada de maneira similar isoladamente em doses diárias de 125, 500 ou 2.000 mg/Kg de peso corpóreo em ratas, e em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo em coelhas; estas doses correspondem às proporções de hidroclorotiazida contidas na combinação de altas doses.
Em estudos conduzidos em ratas com cria, a combinação foi administrada nas doses de 1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso corpóreo sem complicações. Doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo mostraram efeitos tóxicos nestas ratas e resultaram em redução da alimentação e desenvolvimento de peso. Os pesos do coração e do fígado foram reduzidos. Sintomas clínicos de toxicidade e óbitos ocorreram com administração de doses de 2.400 mg/Kg de peso corpóreo.
Nas doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, houve aumento da excreção urinária e após 2.400 mg/Kg de peso corpóreo os pesos dos rins foram discretamente aumentados. Esses efeitos são atribuídos à ação farmacodinâmica da hidroclorotiazida.
O desenvolvimento do embrião não é afetado pela dose de 1 mg/Kg de peso corpóreo. Doses [troca] 10 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em discreto retardo do desenvolvimento do feto, o que se manifesta em ossificação esquelética atrasada e em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, em reduzido peso e altura. A placenta também teve seu peso reduzido.
Investigações morfológicas conduzidas em fetos revelaram aumento das ocorrências de dilatação da pélvis renal e do ureter, bem como aumento da ondulação e da espessura das costelas em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo e em doses [troca] 600 mg/Kg de peso corpóreo, redução da curvatura da escápula e dos ossos dos membros.
Estes estudos com hidroclorotiazida isoladamente confirmam que o aumento do retardo do desenvolvimento fetal é devido à ação do diurético. As outras conclusões apontam uma ação conjunta dos dois componentes na combinação.
A administração da combinação em coelhas em doses de 0,96 mg/Kg de peso corpóreo resultou numa leve redução da ingestão de alimentação e estagnação do peso corpóreo. Entretanto, não houve efeito adverso no desenvolvimento intra-uterino da prole.
Após administrações de doses de 2,40 e 6,00 mg/Kg de peso corpóreo, as coelhas com cria reduziram sua ingestão de alimentos e água e perderam peso corpóreo; além disso, óbitos e abortos espontâneos ocorreram com esta dosagem e os fetos vivos mostraram discreto retardo do crescimento no nascimento. Não foi detectado nenhum sinal de anomalias externas ou de anomalias afetando órgãos internos e o esqueleto dos fetos que pudesse ser atribuído à administração combinada.
Quando a hidroclorotiazida foi administrada isoladamente em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foi tolerada pelas coelhas e pelos seus fetos.
Os dois estudos em ratas e coelhas revelaram que a combinação é de algum modo mais tóxica do que os componentes isolados, porém nenhum estudo revelou sinais de efeito teratogênico da combinação ou da hidroclorotiazida.
Estudos foram conduzidos em ratas para determinar a toxicidade peri e pós-natal da combinação; doses orais diárias de 10 e 60 mg/Kg de peso corpóreo foram administradas durante o último terço da gestação e durante as 3 semanas de lactação. Nas doses de 10 mg/Kg de peso corpóreo, a droga não apresentou efeito adverso na condição geral das ratas, no curso da gestação ou do parto e também não resultou em distúrbio nos desenvolvimentos intra-uterino e pós-natal da prole.
Após administração de 60 mg/Kg de peso corpóreo, as ratas reduziram discretamente sua ingestão de alimento e seus filhotes mostraram discreta redução de peso no nascimento e durante a primeira semana de vida em diante. No período subseqüente, o desenvolvimento pós-natal dos filhotes não apresentou fatos notáveis. A incidência de dilatação da pélvis renal não apresentou aumento (como foi observado após administração de altas doses de ramipril).
Estudos de possível alteração da fertilidade e na capacidade reprodutiva não foram conduzidos com a combinação, pois nenhum efeito tóxico é esperado com base nos resultados dos componentes isoladamente.
Toxicidade imunológica
- Ramipril
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
- Ramipril
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
- Hidroclorotiazida
Há evidências limitadas da genotoxicidade da hidroclorotiazida in vitro . Pode-se deduzir a partir dos dados in vivo que a substância não é mutagênica.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Não foram realizados estudos de mutagenicidade com esta combinação, pois os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstraram evidência de qualquer tipo de risco.
Carcinogenicidade
- Ramipril
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
- Hidroclorotiazida
Um estudo de carcinogenicidade com hidroclorotiazida em camundongos produziu uma evidência equivocada da atividade carcinogênica em animais machos quando da administração de altas doses (na forma de uma incidência aumentada da neoplasia hepatocelular). Não houve evidências de carcinogenicidade em camundongos fêmea. Um estudo com hidroclorotiazida, em ratos e ratas, também não apresentou evidência de carcinogenicidade potencial.
Resumindo-se todos estes pontos, pode-se assumir que a hidroclorotiazida não apresenta potencial neoplásico.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com esta combinação, uma vez que os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstrou nenhuma evidência de tal risco.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As seguintes interações com outros medicamentos ou alimentos devem ser considerados quando do uso concomitante com NAPRIX D (ramipril / hidroclorotiazida):
Álcool ou diuréticos podem potencializar o efeito hipotensivo.
Antiinflamatórios não esteroidais, especialmente indometacina, podem reduzir o efeito anti-hipertensivo.
Ciclosporina, medicações contendo potássio, substitutos do sal que contenham potássio podem levar a hipercalemia.
Depressores da medula óssea podem levar a neutropenia grave ou a agranulocitose.
Estrogênios podem aumentar a pressão sangüínea.
O lítio tem seu nível aumentado quando utilizado juntamente com inibidores da ECA. A monitorização freqüentemente de seu nível é recomendada.
Os simpaticomiméticos reduzem o efeito anti-hipertensivo do ramipril.
Ramipril/Hidroclorotiazida apresenta propriedades anti-hipertensivas e diuréticas. O ramipril e a hidroclorotiazida são utilizados isoladamente ou em combinação na terapia anti-hipertensiva. Seus efeitos anti-hipertensivos são complementares.
Os efeitos de diminuição da pressão arterial dos dois componentes são aproximadamente aditivos, enquanto que a perda de potássio que acompanha a ação da hidroclorotiazida é atenuada com o uso de ramipril.
Modo de ação
- Ramipril
O ramiprilato, metabólito ativo do pró-fármaco ramipril, inibe a enzima dipeptidilcarboxipeptidase I (sinônimos: enzima conversora de angiotensina (ECA), cininase II). No plasma e tecidos, esta enzima catalisa a conversão de angiotensina I em angiotensina II (substância vasoconstritora ativa), assim como o esgotamento da bradicinina (substância vasodilatadora ativa).
A redução da formação de angiotensina II e a inibição do esgotamento de bradicinina leva à vasodilatação.
Como a angiotensina II também estimula a liberação de aldosterona, o ramiprilato promove redução da secreção de aldosterona. O aumento da atividade de bradicinina contribui, provavelmente, para os efeitos cardio-protetor e endotélio-protetor observados em estudos com animais. Ainda não está estabelecida a relação destes efeitos com certas reações adversas (por exemplo: tosse irritativa).
Os inibidores da ECA são eficazes mesmo em pacientes com hipertensão de baixa renina. A resposta média ao inibidor da ECA em monoterapia foi menor em pacientes negros (afro-caribenhos) hipertensos (geralmente população hipertensa de baixa renina) do que em pacientes não-negros.
- Hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida é um diurético tiazídico. Inibe a reabsorção de sódio e de cloreto no túbulo distal. A excreção renal aumentada destes íons é acompanhada pelo aumento do débito urinário (devido à ligação osmótica da água). Ocorre aumento da excreção de potássio e magnésio e diminuição da excreção de ácido úrico. Altas doses resultam em aumento da excreção de bicarbonatos e em caso de tratamentos prolongados há diminuição da excreção de cálcio.
Os possíveis mecanismos de ação anti-hipertensiva da hidroclorotiazida podem ser: o balanço sódico modificado, redução do volume aquoso extracelular e do volume plasmático, alteração na resistência vascular renal, bem como resposta reduzida a norepinefrina e angiotensina II.
Propriedades farmacodinâmicas
- Ramipril
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão sangüínea na posição supina e na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo de uma dose única torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral, sendo que o efeito máximo geralmente é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é de geralmente 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é mantido em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea.
- Hidroclorotiazida
A excreção de água e eletrólitos inicia-se aproximadamente 2 horas após a administração do medicamento, alcança seu pico após 3 a 6 horas e dura de 6 a 12 horas.
O início da ação anti-hipertensiva ocorre após 3 a 4 dias e pode durar até uma semana após a interrupção do tratamento.
Em tratamentos de longa duração, o efeito de diminuição da pressão sangüínea é também observado em doses menores do que aquelas necessárias para o efeito diurético.
O efeito de diminuição da pressão arterial é acompanhado por um discreto aumento da fração filtrada, da resistência vascular renal e da atividade da renina plasmática.
Altas doses únicas de hidroclorotiazida causam diminuição do volume plasmático, da taxa de filtração glomerular, do fluxo plasmático renal e da pressão arterial sangüínea média.
Durante tratamentos de longa duração com doses baixas, o volume plasmático permanece diminuído, enquanto que o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular retornam aos níveis de pré-tratamento. A pressão arterial média permanece baixa e há diminuição da resistência vascular.
Os diuréticos tiazídicos podem inibir a lactação.
Propriedades farmacocinéticas
- Ramipril
O pró-fármaco ramipril é submetido a extenso metabolismo hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito ativo ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta ativação/metabolização do pró-fármaco é a biodisponibilização de aproximadamente 20 da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril é aproximadamente 45 quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40 da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60 na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60 das doses foram detectadas na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50 foi aparentemente eliminado por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato aproximadamente 70 da substância e de seus metabólitos foram encontrados na urina - indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30 por via não-renal. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90 dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20 da quantidade total, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida 'efetiva', que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro , o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73 e 56, respectivamente.
Em voluntários sadios com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
- Hidroclorotiazida
Aproximadamente 70 da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40 da hidroclorotiazida é ligada às proteínas plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95) pela via renal na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70 é excretada dentro de 24 horas. É possível detectar na urina quantidades da substância em menos de 60 minutos de sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min, apenas 10 da dose administrada foi encontrada na urina. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco é excretada por via não-renal (bile).
A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática. Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca.
- Ramipril / hidroclorotiazida
Quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
- Ramipril
Como o ramipril apresenta DL50
maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e acima de 1.000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considera-se que a administração oral de ramipril seja isenta de toxicidade aguda.
- Hidroclorotiazida
Em estudos de toxicidade aguda em camundongos, a DL50
(após administração oral) é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo e 884 mg/Kg de peso corpóreo após administração intravenosa.
Em ratos a DL50
aguda após administração oral é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, e após administração intraperitoneal é de 3.130 mg/Kg de peso corpóreo.
Em coelhos a DL50
aguda após administração intravenosa foi de 461 mg/Kg de peso corpóreo e em cães foi de aproximadamente 1.000 mg/Kg de peso corpóreo. Cães toleraram doses [troca] 2.000 mg/Kg de peso corpóreo após administração oral sem demonstrarem qualquer sinal de toxicidade.
- Ramipril / hidroclorotiazida
A DL50
oral em ratos e camundongos é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, ou seja, a combinação de ramipril / hidroclorotiazida (1:5) é totalmente isenta de toxicidade aguda. Isso é consistente com os resultados do teste de toxicidade aguda com cada substância isoladamente.
Toxicidade crônica
Ramipril: estudos envolvendo administração crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, as doses diárias da ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em alteração nos eletrólitos plasmáticos e em anemia. Em doses diárias [troca] 3,2 mg/Kg de peso corpóreo houve algumas evidências de alteração na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, esses efeitos podem ser explicados em termos farmacodinâmicos e são característicos da classe da substância. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que houvesse ocorrência de efeitos tóxicos. A atrofia tubular é encontrada em ratos, porém não em cães e macacos.
Foi observado um alargamento pronunciado do aparelho justaglomerular como expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal de aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II) em cães e macacos - especialmente quando foram administradas doses diárias [troca] 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram encontradas indicações de alteração dos eletrólitos plasmáticos e alterações do perfil sangüíneo em cães e macacos. Cães e macacos toleraram doses diárias de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Hidroclorotiazida: Foram realizados estudos de toxicidade oral subcrônica (subaguda) em ratos com doses diárias de 500, 1000 e 2000 mg/Kg de peso corpóreo (cinco dias por semana durante um período de três semanas) que não produziram sinais de efeito tóxico da substância; tais fatalidades ocorridas foram atribuídas a pneumonias.
Em estudos conduzidos em cães que receberam doses diárias de 250, 500 e 1.000 mg/Kg de peso corpóreo durante um período de 8 semanas, nenhum evento sério foi observado com exceção da alteração no balanço eletrolítico.
Estudos de toxicidade crônica que foram conduzidos em ratos recebendo doses orais de até 2.000 mg/Kg de peso corpóreo durante 5 dias/semana durante um período de 26 semanas não revelaram sinais de efeito tóxico da substância e nenhuma alteração foi notada que possa ser atribuída à substância durante a investigação pós-morte.
Durante um período de 26 semanas, cães receberam diariamente doses de 125, 250 e 500 mg/Kg de peso corpóreo (entretanto, no grupo de 500 mg a medicação foi interrompida após a sétima semana por 11 semanas).
Houve uma pequena redução do potássio plasmático. Além disso, durante o curso da investigação macroscópica, pequenas quantidades de precipitados amarelo-cristalinos foram encontradas nas bexigas de 2 dos 12 cães. As investigações histomorfológicas não revelaram nenhum distúrbio que possa ser atribuído à substância.
- Ramipril / hidroclorotiazida: com exceção das alterações no balanço eletrolítico, os estudos conduzidos em ratos e macacos não produziram nenhum achado notável.
Toxicidade reprodutiva
- Ramipril
Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses de ramipril [troca] 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados a mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.
- Hidroclorotiazida
Em estudos conduzidos em animais, a hidroclorotiazida atravessou a placenta. Estudos conduzidos em camundongos, ratos e coelhos não produziram indicação de efeito teratogênico.
Houve um estudo no qual 7.500 gestantes utilizaram hidroclorotiazida. Destas, 107 medicaram-se com hidroclorotiazida no primeiro trimestre de gestação.
Tem-se a suspeita de desenvolvimento de trombopenia neonatal após administração de hidroclorotiazida na segunda metade da gestação.
Existe a possibilidade de a alteração no balanço eletrolítico em gestantes afetar o feto.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Em estudos de embriotoxicidade, esta combinação foi administrada durante a fase crítica da organogênese: em ratas, com doses diárias de 1, 10, 150, 600 ou 2.400 mg/Kg de peso corpóreo e com coelhas, com doses diárias de 0,96; 2,40; ou 6,00 mg/Kg de peso corpóreo.
A hidroclorotiazida foi estudada de maneira similar isoladamente em doses diárias de 125, 500 ou 2.000 mg/Kg de peso corpóreo em ratas, e em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo em coelhas; estas doses correspondem às proporções de hidroclorotiazida contidas na combinação de altas doses.
Em estudos conduzidos em ratas com cria, a combinação foi administrada nas doses de 1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso corpóreo sem complicações. Doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo mostraram efeitos tóxicos nestas ratas e resultaram em redução da alimentação e desenvolvimento de peso. Os pesos do coração e do fígado foram reduzidos. Sintomas clínicos de toxicidade e óbitos ocorreram com administração de doses de 2.400 mg/Kg de peso corpóreo.
Nas doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, houve aumento da excreção urinária e após 2.400 mg/Kg de peso corpóreo os pesos dos rins foram discretamente aumentados. Esses efeitos são atribuídos à ação farmacodinâmica da hidroclorotiazida.
O desenvolvimento do embrião não é afetado pela dose de 1 mg/Kg de peso corpóreo. Doses [troca] 10 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em discreto retardo do desenvolvimento do feto, o que se manifesta em ossificação esquelética atrasada e em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, em reduzido peso e altura. A placenta também teve seu peso reduzido.
Investigações morfológicas conduzidas em fetos revelaram aumento das ocorrências de dilatação da pélvis renal e do ureter, bem como aumento da ondulação e da espessura das costelas em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo e em doses [troca] 600 mg/Kg de peso corpóreo, redução da curvatura da escápula e dos ossos dos membros.
Estes estudos com hidroclorotiazida isoladamente confirmam que o aumento do retardo do desenvolvimento fetal é devido à ação do diurético. As outras conclusões apontam uma ação conjunta dos dois componentes na combinação.
A administração da combinação em coelhas em doses de 0,96 mg/Kg de peso corpóreo resultou numa leve redução da ingestão de alimentação e estagnação do peso corpóreo. Entretanto, não houve efeito adverso no desenvolvimento intra-uterino da prole.
Após administrações de doses de 2,40 e 6,00 mg/Kg de peso corpóreo, as coelhas com cria reduziram sua ingestão de alimentos e água e perderam peso corpóreo; além disso, óbitos e abortos espontâneos ocorreram com esta dosagem e os fetos vivos mostraram discreto retardo do crescimento no nascimento. Não foi detectado nenhum sinal de anomalias externas ou de anomalias afetando órgãos internos e o esqueleto dos fetos que pudesse ser atribuído à administração combinada.
Quando a hidroclorotiazida foi administrada isoladamente em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foi tolerada pelas coelhas e pelos seus fetos.
Os dois estudos em ratas e coelhas revelaram que a combinação é de algum modo mais tóxica do que os componentes isolados, porém nenhum estudo revelou sinais de efeito teratogênico da combinação ou da hidroclorotiazida.
Estudos foram conduzidos em ratas para determinar a toxicidade peri e pós-natal da combinação; doses orais diárias de 10 e 60 mg/Kg de peso corpóreo foram administradas durante o último terço da gestação e durante as 3 semanas de lactação. Nas doses de 10 mg/Kg de peso corpóreo, a droga não apresentou efeito adverso na condição geral das ratas, no curso da gestação ou do parto e também não resultou em distúrbio nos desenvolvimentos intra-uterino e pós-natal da prole.
Após administração de 60 mg/Kg de peso corpóreo, as ratas reduziram discretamente sua ingestão de alimento e seus filhotes mostraram discreta redução de peso no nascimento e durante a primeira semana de vida em diante. No período subseqüente, o desenvolvimento pós-natal dos filhotes não apresentou fatos notáveis. A incidência de dilatação da pélvis renal não apresentou aumento (como foi observado após administração de altas doses de ramipril).
Estudos de possível alteração da fertilidade e na capacidade reprodutiva não foram conduzidos com a combinação, pois nenhum efeito tóxico é esperado com base nos resultados dos componentes isoladamente.
Toxicidade imunológica
- Ramipril
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
- Ramipril
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
- Hidroclorotiazida
Há evidências limitadas da genotoxicidade da hidroclorotiazida in vitro . Pode-se deduzir a partir dos dados in vivo que a substância não é mutagênica.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Não foram realizados estudos de mutagenicidade com esta combinação, pois os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstraram evidência de qualquer tipo de risco.
Carcinogenicidade
- Ramipril
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
- Hidroclorotiazida
Um estudo de carcinogenicidade com hidroclorotiazida em camundongos produziu uma evidência equivocada da atividade carcinogênica em animais machos quando da administração de altas doses (na forma de uma incidência aumentada da neoplasia hepatocelular). Não houve evidências de carcinogenicidade em camundongos fêmea. Um estudo com hidroclorotiazida, em ratos e ratas, também não apresentou evidência de carcinogenicidade potencial.
Resumindo-se todos estes pontos, pode-se assumir que a hidroclorotiazida não apresenta potencial neoplásico.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com esta combinação, uma vez que os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstrou nenhuma evidência de tal risco.Propriedades farmacodinâmicas
- Ramipril
A administração de ramipril causa redução acentuada da resistência arterial periférica. Geralmente, não ocorrem alterações significativas no fluxo plasmático renal e na taxa de filtração glomerular.
A administração de ramipril em pacientes com hipertensão promove redução da pressão sangüínea na posição supina e na posição ereta, sem causar aumento compensatório na freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, o início do efeito anti-hipertensivo de uma dose única torna-se aparente após 1 ou 2 horas da administração oral, sendo que o efeito máximo geralmente é alcançado 3 a 6 horas após essa administração. A duração do efeito anti-hipertensivo de uma dose única é de geralmente 24 horas.
O efeito anti-hipertensivo máximo com a administração contínua de ramipril é geralmente observado após 3 a 4 semanas. Foi demonstrado que o efeito anti-hipertensivo é mantido em tratamentos prolongados durante dois anos.
A interrupção abrupta de ramipril não produz aumento rebote rápido e excessivo na pressão sangüínea.
- Hidroclorotiazida
A excreção de água e eletrólitos inicia-se aproximadamente 2 horas após a administração do medicamento, alcança seu pico após 3 a 6 horas e dura de 6 a 12 horas.
O início da ação anti-hipertensiva ocorre após 3 a 4 dias e pode durar até uma semana após a interrupção do tratamento.
Em tratamentos de longa duração, o efeito de diminuição da pressão sangüínea é também observado em doses menores do que aquelas necessárias para o efeito diurético.
O efeito de diminuição da pressão arterial é acompanhado por um discreto aumento da fração filtrada, da resistência vascular renal e da atividade da renina plasmática.
Altas doses únicas de hidroclorotiazida causam diminuição do volume plasmático, da taxa de filtração glomerular, do fluxo plasmático renal e da pressão arterial sangüínea média.
Durante tratamentos de longa duração com doses baixas, o volume plasmático permanece diminuído, enquanto que o débito cardíaco e a taxa de filtração glomerular retornam aos níveis de pré-tratamento. A pressão arterial média permanece baixa e há diminuição da resistência vascular.
Os diuréticos tiazídicos podem inibir a lactação.
Propriedades farmacocinéticas
- Ramipril
O pró-fármaco ramipril é submetido a extenso metabolismo hepático de primeira passagem, que é essencial para a formação de seu único metabólito ativo ramiprilato (por hidrólise, que ocorre principalmente no fígado). Em adição a esta ativação em ramiprilato, o ramipril é glicuronizado e transformado em ramipril dicetopiperazina (éster). O ramiprilato é glicuronizado, bem como transformado em ramiprilato dicetopiperazina (ácido).
O resultado desta ativação/metabolização do pró-fármaco é a biodisponibilização de aproximadamente 20 da dose administrada oralmente de ramipril.
A biodisponibilidade do ramiprilato após administração oral de 2,5 e 5 mg de ramipril é aproximadamente 45 quando comparado com sua disponibilidade após administração intravenosa das mesmas doses.
Após a administração oral de 10 mg de ramipril marcado radioativamente, aproximadamente 40 da radioatividade total é excretada nas fezes e aproximadamente 60 na urina. Após administração intravenosa de ramipril, aproximadamente 50 a 60 das doses foram detectadas na urina (como ramipril e seus metabólitos); aproximadamente 50 foi aparentemente eliminado por vias não-renais. Após administração intravenosa do ramiprilato aproximadamente 70 da substância e de seus metabólitos foram encontrados na urina - indicando uma eliminação de ramiprilato de aproximadamente 30 por via não-renal. Após a administração oral de 5 mg de ramipril em pacientes com drenagem dos ductos biliares, aproximadamente a mesma quantidade de ramipril e seus metabólitos foi excretada pela urina e pela bile durante as primeiras 24 horas.
Aproximadamente 80 a 90 dos metabólitos encontrados na urina e na bile foram identificados como ramiprilato ou metabólitos do ramiprilato. Ramipril glicuronídeo e ramipril dicetopiperazina representaram aproximadamente 10 a 20 da quantidade total, enquanto que a quantidade de ramipril não metabolizado foi de aproximadamente 2.
Estudos realizados em animais durante a fase de amamentação demonstraram que o ramipril passa para o leite materno.
O ramipril é rapidamente absorvido após a administração oral. Como determinado por meio da recuperação da radioatividade na urina, que representa apenas uma das vias de eliminação, a absorção de ramipril é de pelo menos 56. A administração de ramipril concomitantemente a alimentos não apresenta efeito relevante sobre a absorção.
As concentrações plasmáticas máximas são atingidas dentro de 1 hora após a administração oral. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 1 hora. As concentrações plasmáticas máximas de ramiprilato são atingidas em 2 a 4 horas após a administração oral de ramipril.
O declínio das concentrações plasmáticas do ramiprilato é de modo polifásico. A meia-vida da distribuição inicial e da fase de eliminação é de aproximadamente 3 horas. É seguida por uma fase intermediária (meia-vida de aproximadamente 15 horas) e por uma fase terminal com concentrações plasmáticas de ramiprilato muito baixas e com meia-vida de aproximadamente 4 a 5 dias.
A fase terminal está relacionada à dissociação lenta do ramiprilato da sua ligação estrita, mas saturável, à ECA.
Apesar da longa fase terminal, a dose única diária maior ou igual a 2,5 mg de ramipril promove concentrações plasmáticas de ramiprilato no estado de equilíbrio após aproximadamente 4 dias. A meia-vida 'efetiva', que é relevante para a determinação da dose, é de 13 a 17 horas sob administração de doses múltiplas.
Após administração intravenosa, o volume de distribuição sistêmica de ramipril é de aproximadamente 90 L e o volume de distribuição sistêmica relativa do ramiprilato é de aproximadamente 500 L.
Em estudos in vitro , o ramiprilato demonstrou constantes inibitórias gerais de 7 pmol/L e meia-vida de dissociação da ECA de 10,7 horas, que indicam alta potência.
As taxas de ligação à proteína do ramipril e do ramiprilato são de aproximadamente 73 e 56, respectivamente.
Em voluntários sadios com idade entre 65 e 76 anos, os parâmetros farmacocinéticos do ramipril e do ramiprilato são semelhantes aos de voluntários sadios jovens.
A excreção renal do ramiprilato é reduzida em pacientes com alterações da função renal e o clearance renal do ramiprilato é proporcionalmente relacionado ao clearance da creatinina. Isso resulta na elevação das concentrações plasmáticas de ramiprilato, que diminuem de maneira mais lenta do que em pessoas com função renal normal.
A alteração da função hepática retarda a ativação de ramipril em ramiprilato quando são administradas doses elevadas (10 mg) de ramipril, resultando na elevação dos níveis plasmáticos de ramipril e na diminuição da eliminação de ramiprilato.
Assim como em pessoas saudáveis e pacientes com hipertensão, também não foi observado acúmulo relevante de ramipril e ramiprilato após administração oral de 5 mg de ramipril uma vez ao dia, durante 2 semanas, em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva.
- Hidroclorotiazida
Aproximadamente 70 da hidroclorotiazida é absorvida após administração oral, apresentando biodisponibilidade de aproximadamente 70.
A concentração máxima de 70 ng/mL foi alcançada de 1,5 a 4 horas após administração oral de 12,5 mg de hidroclorotiazida, a concentração máxima de 142 ng/mL é alcançada de 2 a 5 horas após a administração oral de 25 mg de hidroclorotiazida e a concentração máxima de 260 ng/mL é atingida de 2 a 4 horas após a administração oral de 50 mg de hidroclorotiazida. Aproximadamente 40 da hidroclorotiazida é ligada às proteínas plasmáticas.
A hidroclorotiazida é quase que totalmente excretada (mais de 95) pela via renal na forma inalterada. Após administração de dose oral única, 50 a 70 é excretada dentro de 24 horas. É possível detectar na urina quantidades da substância em menos de 60 minutos de sua administração.
A meia-vida de eliminação é de 5 a 6 horas. No caso de insuficiência renal, a excreção é reduzida e a meia-vida prolongada. O clearance renal da hidroclorotiazida é intimamente correlacionado ao clearance de creatinina. Em pacientes com taxa de filtração glomerular menor do que 10 mL/min, apenas 10 da dose administrada foi encontrada na urina. Estudos mais recentes indicam que parte do fármaco é excretada por via não-renal (bile).
A hidroclorotiazida passa em pequenas quantidades para o leite materno.
Não foram observadas alterações relevantes na farmacocinética da hidroclorotiazida na cirrose hepática. Não há estudos disponíveis de farmacocinética em pacientes com insuficiência cardíaca.
- Ramipril / hidroclorotiazida
Quando ramipril e hidroclorotiazida são administrados conjuntamente, não há influência na biodisponibilidade dos componentes isoladamente.
Pode-se considerar como bioequivalentes a combinação de doses fixas de comprimidos de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida e a combinação livre de cápsulas de 5 mg de ramipril e 25 mg de hidroclorotiazida.
Dados de segurança pré-clínica
Toxicidade aguda
- Ramipril
Como o ramipril apresenta DL50
maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo em camundongos e ratos e acima de 1.000 mg/Kg de peso corpóreo em cães da raça beagle, considera-se que a administração oral de ramipril seja isenta de toxicidade aguda.
- Hidroclorotiazida
Em estudos de toxicidade aguda em camundongos, a DL50
(após administração oral) é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo e 884 mg/Kg de peso corpóreo após administração intravenosa.
Em ratos a DL50
aguda após administração oral é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, e após administração intraperitoneal é de 3.130 mg/Kg de peso corpóreo.
Em coelhos a DL50
aguda após administração intravenosa foi de 461 mg/Kg de peso corpóreo e em cães foi de aproximadamente 1.000 mg/Kg de peso corpóreo. Cães toleraram doses [troca] 2.000 mg/Kg de peso corpóreo após administração oral sem demonstrarem qualquer sinal de toxicidade.
- Ramipril / hidroclorotiazida
A DL50
oral em ratos e camundongos é maior que 10.000 mg/Kg de peso corpóreo, ou seja, a combinação de ramipril / hidroclorotiazida (1:5) é totalmente isenta de toxicidade aguda. Isso é consistente com os resultados do teste de toxicidade aguda com cada substância isoladamente.
Toxicidade crônica
Ramipril: estudos envolvendo administração crônica foram conduzidos em ratos, cães e macacos. Em ratos, as doses diárias da ordem de 40 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em alteração nos eletrólitos plasmáticos e em anemia. Em doses diárias [troca] 3,2 mg/Kg de peso corpóreo houve algumas evidências de alteração na morfologia renal (atrofia do túbulo distal). Entretanto, esses efeitos podem ser explicados em termos farmacodinâmicos e são característicos da classe da substância. Doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foram toleradas por ratos sem que houvesse ocorrência de efeitos tóxicos. A atrofia tubular é encontrada em ratos, porém não em cães e macacos.
Foi observado um alargamento pronunciado do aparelho justaglomerular como expressão da atividade farmacodinâmica do ramipril (um sinal de aumento da produção de renina como reação à redução da formação de angiotensina II) em cães e macacos - especialmente quando foram administradas doses diárias [troca] 250 mg/Kg de peso corpóreo. Também foram encontradas indicações de alteração dos eletrólitos plasmáticos e alterações do perfil sangüíneo em cães e macacos. Cães e macacos toleraram doses diárias de 2,5 mg/Kg de peso corpóreo e 8 mg/Kg de peso corpóreo, respectivamente, sem que fossem observados efeitos tóxicos.
Hidroclorotiazida: Foram realizados estudos de toxicidade oral subcrônica (subaguda) em ratos com doses diárias de 500, 1000 e 2000 mg/Kg de peso corpóreo (cinco dias por semana durante um período de três semanas) que não produziram sinais de efeito tóxico da substância; tais fatalidades ocorridas foram atribuídas a pneumonias.
Em estudos conduzidos em cães que receberam doses diárias de 250, 500 e 1.000 mg/Kg de peso corpóreo durante um período de 8 semanas, nenhum evento sério foi observado com exceção da alteração no balanço eletrolítico.
Estudos de toxicidade crônica que foram conduzidos em ratos recebendo doses orais de até 2.000 mg/Kg de peso corpóreo durante 5 dias/semana durante um período de 26 semanas não revelaram sinais de efeito tóxico da substância e nenhuma alteração foi notada que possa ser atribuída à substância durante a investigação pós-morte.
Durante um período de 26 semanas, cães receberam diariamente doses de 125, 250 e 500 mg/Kg de peso corpóreo (entretanto, no grupo de 500 mg a medicação foi interrompida após a sétima semana por 11 semanas).
Houve uma pequena redução do potássio plasmático. Além disso, durante o curso da investigação macroscópica, pequenas quantidades de precipitados amarelo-cristalinos foram encontradas nas bexigas de 2 dos 12 cães. As investigações histomorfológicas não revelaram nenhum distúrbio que possa ser atribuído à substância.
- Ramipril / hidroclorotiazida: com exceção das alterações no balanço eletrolítico, os estudos conduzidos em ratos e macacos não produziram nenhum achado notável.
Toxicidade reprodutiva
- Ramipril
Estudos de toxicidade reprodutiva foram conduzidos em ratos, coelhos e macacos e não evidenciaram nenhuma propriedade teratogênica.
A fertilidade não foi alterada tanto nas fêmeas quanto nos machos.
A administração de doses de ramipril [troca] 50 mg/Kg de peso corpóreo em ratas durante o período fetal e o período de amamentação produziu danos renais irreversíveis (dilatação da pelvis renal) na prole.
Quando inibidores da ECA foram administrados a mulheres durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez, foram observados efeitos tóxicos nos fetos e recém-nascidos, incluindo - às vezes em conjunto com oligoidrâmnios (provavelmente como resultado de alteração da função renal fetal) - deformidades crânio-faciais, hipoplasias pulmonares, contraturas nos membros fetais, hipotensão, anúria, insuficiência renal irreversível e reversível, assim como óbito. Também foram relatados em humanos partos prematuros, crescimento intra-uterino retardado e persistência do ducto de Botallo. Entretanto, não é conhecido se estes fenômenos são uma conseqüência da exposição aos inibidores da ECA.
- Hidroclorotiazida
Em estudos conduzidos em animais, a hidroclorotiazida atravessou a placenta. Estudos conduzidos em camundongos, ratos e coelhos não produziram indicação de efeito teratogênico.
Houve um estudo no qual 7.500 gestantes utilizaram hidroclorotiazida. Destas, 107 medicaram-se com hidroclorotiazida no primeiro trimestre de gestação.
Tem-se a suspeita de desenvolvimento de trombopenia neonatal após administração de hidroclorotiazida na segunda metade da gestação.
Existe a possibilidade de a alteração no balanço eletrolítico em gestantes afetar o feto.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Em estudos de embriotoxicidade, esta combinação foi administrada durante a fase crítica da organogênese: em ratas, com doses diárias de 1, 10, 150, 600 ou 2.400 mg/Kg de peso corpóreo e com coelhas, com doses diárias de 0,96; 2,40; ou 6,00 mg/Kg de peso corpóreo.
A hidroclorotiazida foi estudada de maneira similar isoladamente em doses diárias de 125, 500 ou 2.000 mg/Kg de peso corpóreo em ratas, e em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo em coelhas; estas doses correspondem às proporções de hidroclorotiazida contidas na combinação de altas doses.
Em estudos conduzidos em ratas com cria, a combinação foi administrada nas doses de 1 mg/Kg e 10 mg/Kg de peso corpóreo sem complicações. Doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo mostraram efeitos tóxicos nestas ratas e resultaram em redução da alimentação e desenvolvimento de peso. Os pesos do coração e do fígado foram reduzidos. Sintomas clínicos de toxicidade e óbitos ocorreram com administração de doses de 2.400 mg/Kg de peso corpóreo.
Nas doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, houve aumento da excreção urinária e após 2.400 mg/Kg de peso corpóreo os pesos dos rins foram discretamente aumentados. Esses efeitos são atribuídos à ação farmacodinâmica da hidroclorotiazida.
O desenvolvimento do embrião não é afetado pela dose de 1 mg/Kg de peso corpóreo. Doses [troca] 10 mg/Kg de peso corpóreo resultaram em discreto retardo do desenvolvimento do feto, o que se manifesta em ossificação esquelética atrasada e em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo, em reduzido peso e altura. A placenta também teve seu peso reduzido.
Investigações morfológicas conduzidas em fetos revelaram aumento das ocorrências de dilatação da pélvis renal e do ureter, bem como aumento da ondulação e da espessura das costelas em doses [troca] 150 mg/Kg de peso corpóreo e em doses [troca] 600 mg/Kg de peso corpóreo, redução da curvatura da escápula e dos ossos dos membros.
Estes estudos com hidroclorotiazida isoladamente confirmam que o aumento do retardo do desenvolvimento fetal é devido à ação do diurético. As outras conclusões apontam uma ação conjunta dos dois componentes na combinação.
A administração da combinação em coelhas em doses de 0,96 mg/Kg de peso corpóreo resultou numa leve redução da ingestão de alimentação e estagnação do peso corpóreo. Entretanto, não houve efeito adverso no desenvolvimento intra-uterino da prole.
Após administrações de doses de 2,40 e 6,00 mg/Kg de peso corpóreo, as coelhas com cria reduziram sua ingestão de alimentos e água e perderam peso corpóreo; além disso, óbitos e abortos espontâneos ocorreram com esta dosagem e os fetos vivos mostraram discreto retardo do crescimento no nascimento. Não foi detectado nenhum sinal de anomalias externas ou de anomalias afetando órgãos internos e o esqueleto dos fetos que pudesse ser atribuído à administração combinada.
Quando a hidroclorotiazida foi administrada isoladamente em doses diárias de 2 mg/Kg de peso corpóreo foi tolerada pelas coelhas e pelos seus fetos.
Os dois estudos em ratas e coelhas revelaram que a combinação é de algum modo mais tóxica do que os componentes isolados, porém nenhum estudo revelou sinais de efeito teratogênico da combinação ou da hidroclorotiazida.
Estudos foram conduzidos em ratas para determinar a toxicidade peri e pós-natal da combinação; doses orais diárias de 10 e 60 mg/Kg de peso corpóreo foram administradas durante o último terço da gestação e durante as 3 semanas de lactação. Nas doses de 10 mg/Kg de peso corpóreo, a droga não apresentou efeito adverso na condição geral das ratas, no curso da gestação ou do parto e também não resultou em distúrbio nos desenvolvimentos intra-uterino e pós-natal da prole.
Após administração de 60 mg/Kg de peso corpóreo, as ratas reduziram discretamente sua ingestão de alimento e seus filhotes mostraram discreta redução de peso no nascimento e durante a primeira semana de vida em diante. No período subseqüente, o desenvolvimento pós-natal dos filhotes não apresentou fatos notáveis. A incidência de dilatação da pélvis renal não apresentou aumento (como foi observado após administração de altas doses de ramipril).
Estudos de possível alteração da fertilidade e na capacidade reprodutiva não foram conduzidos com a combinação, pois nenhum efeito tóxico é esperado com base nos resultados dos componentes isoladamente.
Toxicidade imunológica
- Ramipril
Estudos toxicológicos demonstraram que o ramipril não possui nenhum efeito imunotóxico.
Mutagenicidade
- Ramipril
Testes extensivos de mutagenicidade utilizando vários sistemas de testes, demonstraram que o ramipril não apresenta nenhuma propriedade mutagênica ou genotóxica.
- Hidroclorotiazida
Há evidências limitadas da genotoxicidade da hidroclorotiazida in vitro . Pode-se deduzir a partir dos dados in vivo que a substância não é mutagênica.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Não foram realizados estudos de mutagenicidade com esta combinação, pois os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstraram evidência de qualquer tipo de risco.
Carcinogenicidade
- Ramipril
Estudos prolongados em ratos e camundongos não demonstraram nenhuma indicação de efeito tumorigênico.
Em ratos, túbulos renais com células oxifílicas e túbulos com hiperplasia celular oxifílica foram considerados como uma resposta às alterações funcionais e morfológicas e não como uma resposta neoplásica ou pré-neoplásica.
- Hidroclorotiazida
Um estudo de carcinogenicidade com hidroclorotiazida em camundongos produziu uma evidência equivocada da atividade carcinogênica em animais machos quando da administração de altas doses (na forma de uma incidência aumentada da neoplasia hepatocelular). Não houve evidências de carcinogenicidade em camundongos fêmea. Um estudo com hidroclorotiazida, em ratos e ratas, também não apresentou evidência de carcinogenicidade potencial.
Resumindo-se todos estes pontos, pode-se assumir que a hidroclorotiazida não apresenta potencial neoplásico.
- Ramipril/hidroclorotiazida
Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos com esta combinação, uma vez que os resultados dos testes com cada componente isoladamente não demonstrou nenhuma evidência de tal risco.
Antibióticos - Clindamicina
Conceitos básicos
• É pertencente à classe das lincosaminas
• Atua como um agente bacteriostático
• Penetra no meio intracelular
A clindamicina possui atividade imunoestimuladora, pois:
• Potencializa a opsonização
• Acelera a quimiotaxia e fagocitose dos leucócitos
• Apresenta atividade contra bactérias anaeróbias e contra bactérias gram-positivas
Dentre as bactérias gram-positivas anaeróbias susceptíveis à clindamicina podem ser destacados:
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Estreptococos beta-hemolíticos dos grupos A, B, C
Estreptococos alfa- hemolíticos
Pneumococo
A clindamicina é bastante ativa contra:
Corynebacterium diphteriae
Campylobacter jejuni
Anaeróbios da microbiota bucal e orofaríngea
Não apresenta atividade contra:
Meningococo
Gonococo
Enterococo
Bacilos gram-negativos entéricos
Bordetella pertussis
Moraxella catarrhalis
Mycoplasma pneumoniae
Haemophilus influenzae
Chlamidia trachomatis
Clostridium difficile
Resistência
Tem sido observada dentre os Estafilococos
É rara dentre os:
Estreptococos
Bacteroides fragilis
Anaeróbios em geral
Farmacocinética e metabolismo
É absorvida por via oral e parenteral
Pode ser ingerida concomitantemente com os alimentos, sem prejuízo à sua absorção
Distribui-se amplamente pelos tecidos
Não atravessa satisfatoriamente a barreira hematoencefálica
Atravessa a barreira placentária
Apresenta elevada concentração no tecido ósseo e articular
Atravessa as membranas celulares atingindo elevadas concentrações no meio intracelular
É metabolizada no fígado
É eliminada por via renal e biliar
Interações medicamentosas
Quando por via IV é incompatível com:
Aminofilina
Vitaminas do complexo B
Gluconato de cálcio
Sulfato de magnésio
Há antagonismo entre a clindamicina e:
Eritromicina
Demais macrolídeos
Cloranfenicol
A clindamicina é usualmente associada aos aminoglicosídeos no combate a:
Bactérias anaeróbias e gram-negativos aeróbios
Há sinergismo entra a clindamicina e o metronidazol no combate ao Bacteroides fragilis
A clindamicina interage com bloqueadores neuromusculares, prolongando o seu efeito
Indicações clínicas
A principal aplicação da clindamicina é no combate às seguintes bactérias produtoras de beta-lactamases:
Bacteroides fragilis
Prevotella
É portanto indicada no combate a:
Fascites e celulites necrotizantes
Sinusite crônica
Abscessos periamigdalianos e retrofaríngeos
Pneumonia por aspiração
Actinomicose
Abscessos hepáticos
Abscessos pulmonares
Peritonites
Apendicite supurada
Sepse por anaeróbios
Em infecções por anaeróbios e bacilos gram-negativos é recomendado a associação da clindamicina com:
Aminoglicosídeo
Cefalosporina
Quinolona
No tratamento da malária a clindamicina associada ao quinino é uma boa alternativa terapêutica
Efeitos adversos
Distúrbios gastrintestinais
Náuseas
Vômitos
Flatulência
Diarréia
Bloqueio neuromuscular, prolongando o período de paralisia pós-anestésica
É uma droga segura para o tratamento de gestantes
• É pertencente à classe das lincosaminas
• Atua como um agente bacteriostático
• Penetra no meio intracelular
A clindamicina possui atividade imunoestimuladora, pois:
• Potencializa a opsonização
• Acelera a quimiotaxia e fagocitose dos leucócitos
• Apresenta atividade contra bactérias anaeróbias e contra bactérias gram-positivas
Dentre as bactérias gram-positivas anaeróbias susceptíveis à clindamicina podem ser destacados:
Staphylococcus aureus
Staphylococcus epidermidis
Estreptococos beta-hemolíticos dos grupos A, B, C
Estreptococos alfa- hemolíticos
Pneumococo
A clindamicina é bastante ativa contra:
Corynebacterium diphteriae
Campylobacter jejuni
Anaeróbios da microbiota bucal e orofaríngea
Não apresenta atividade contra:
Meningococo
Gonococo
Enterococo
Bacilos gram-negativos entéricos
Bordetella pertussis
Moraxella catarrhalis
Mycoplasma pneumoniae
Haemophilus influenzae
Chlamidia trachomatis
Clostridium difficile
Resistência
Tem sido observada dentre os Estafilococos
É rara dentre os:
Estreptococos
Bacteroides fragilis
Anaeróbios em geral
Farmacocinética e metabolismo
É absorvida por via oral e parenteral
Pode ser ingerida concomitantemente com os alimentos, sem prejuízo à sua absorção
Distribui-se amplamente pelos tecidos
Não atravessa satisfatoriamente a barreira hematoencefálica
Atravessa a barreira placentária
Apresenta elevada concentração no tecido ósseo e articular
Atravessa as membranas celulares atingindo elevadas concentrações no meio intracelular
É metabolizada no fígado
É eliminada por via renal e biliar
Interações medicamentosas
Quando por via IV é incompatível com:
Aminofilina
Vitaminas do complexo B
Gluconato de cálcio
Sulfato de magnésio
Há antagonismo entre a clindamicina e:
Eritromicina
Demais macrolídeos
Cloranfenicol
A clindamicina é usualmente associada aos aminoglicosídeos no combate a:
Bactérias anaeróbias e gram-negativos aeróbios
Há sinergismo entra a clindamicina e o metronidazol no combate ao Bacteroides fragilis
A clindamicina interage com bloqueadores neuromusculares, prolongando o seu efeito
Indicações clínicas
A principal aplicação da clindamicina é no combate às seguintes bactérias produtoras de beta-lactamases:
Bacteroides fragilis
Prevotella
É portanto indicada no combate a:
Fascites e celulites necrotizantes
Sinusite crônica
Abscessos periamigdalianos e retrofaríngeos
Pneumonia por aspiração
Actinomicose
Abscessos hepáticos
Abscessos pulmonares
Peritonites
Apendicite supurada
Sepse por anaeróbios
Em infecções por anaeróbios e bacilos gram-negativos é recomendado a associação da clindamicina com:
Aminoglicosídeo
Cefalosporina
Quinolona
No tratamento da malária a clindamicina associada ao quinino é uma boa alternativa terapêutica
Efeitos adversos
Distúrbios gastrintestinais
Náuseas
Vômitos
Flatulência
Diarréia
Bloqueio neuromuscular, prolongando o período de paralisia pós-anestésica
É uma droga segura para o tratamento de gestantes
O atenolol é um beta-bloqueador cardio-seletivo, isto é, age predominantemente sobre os receptores beta-adrenérgicos do coração, e não possui atividade simpatomimética intrínseca nem atividade estabilizadora de membrana.
A clortalidona, um diurético monossulfonamil, aumenta a excreção reanal de água, sódio e cloreto, sem determinar sobrecarga circulatória e, normalmente, não diminuindo a pressão arterial normal. A natriurese é acompanhada por certa perda de potássio. A clortalidona inibe a reabsorção do sódio + e do cloro -, principalmente na porção próxima do túbulo distal, reduz suavemente a tensão arterial elevada, mesmo quando do emprego de posologias baixas; o efeito anti-hipertensivo aumenta paulatinamente, chegando a sua plenitude ao fim de duas a quatro semanas de tratamento. Aproximadamente 60% de uma dose oral de clortalidona é absorvida no trato gastrintestinal. A clortalidona apresenta uma ligação às proteínas plasmáticas de 75%. Sua meia-vida de eliminação é de 50 horas.
Clortalidona pode diminuir a tolerância à glicose e, portanto, durante terapêutica prolongada com o produto recomenda-se realizar testes regulares para identificar glicosúria.
A clortalidona, um diurético monossulfonamil, aumenta a excreção reanal de água, sódio e cloreto, sem determinar sobrecarga circulatória e, normalmente, não diminuindo a pressão arterial normal. A natriurese é acompanhada por certa perda de potássio. A clortalidona inibe a reabsorção do sódio + e do cloro -, principalmente na porção próxima do túbulo distal, reduz suavemente a tensão arterial elevada, mesmo quando do emprego de posologias baixas; o efeito anti-hipertensivo aumenta paulatinamente, chegando a sua plenitude ao fim de duas a quatro semanas de tratamento. Aproximadamente 60% de uma dose oral de clortalidona é absorvida no trato gastrintestinal. A clortalidona apresenta uma ligação às proteínas plasmáticas de 75%. Sua meia-vida de eliminação é de 50 horas.
Clortalidona pode diminuir a tolerância à glicose e, portanto, durante terapêutica prolongada com o produto recomenda-se realizar testes regulares para identificar glicosúria.
ATENOLOL produz efeitos no seu coração e circulação, reduzindo a pressão arterial, quando usado continuamente.
ATENOLOL é efetivo por pelo menos 24 horas após dose oral única diária.
A absorção do atenolol após administração oral é consistente, mas incompleta (aproximadamente 40-50), com picos de concentração plasmática ocorrendo de 2 a 4 horas após a administração da dose. Os níveis sanguíneos do atenolol são consistentes e sujeitos a pequena variabilidade. Não há metabolismo hepático significativo, e mais de 90 de atenolol absorvido alcança a circulação sistêmica na forma inalterada. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 6 horas, mas pode se elevar na presença de insuficiência renal grave, uma vez que os rins são a principal via de eliminação. O atenolol penetra muito pouco nos tecidos devido a sua baixa solubilidade lipídica, e sua concentração no tecido cerebral é baixa. Sua taxa de ligação às proteínas plasmáticas é baixa (aproximadamente 3).
sexta-feira, 20 de fevereiro de 2009
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